美国准备不久出台一套法规,允许进行动物到人体的移植试验。一些科学家认为这样做为时尚早,因为至今还不清楚异种移植是否会产生人类疾病,还应该做更多的临床前研究。

把动物器官、组织和细胞移植到人体将会成为切实可行的建议。在接近攻克难以对付的异种相互排斥反应障碍取得进展时,其前景看来正日益被人们看好。几乎没有人会怀疑异种移植终将带来重大的医学价值。但在是否马上做出决定允许从动物研究转移到临床试验——如果必要的话,仍然存在激烈的争论。

争论的焦点是,在做动物到人的移植试验时,同时也在进行另一项人们并不想要的实验——测试一时看不出,但却真实存在的危险:把动物的病毒带给人体,人为地产生传染病。这个担心是去年出现的。在这之前的担心是异种移植对动物太残忍以致有悖伦理道德,不过,那种担心现在已消失了。

乐观的人认为培育无病毒动物可以克服病毒的危害,但是最近却遭到挫折,科学家在现在选作移植体的猪身上发现了隐藏的内源逆转录病毒(PERV),在试管中会传染给人体细胞。各种各样的PERV结合到猪基因组中,这说明培育“净化”猪即使不是不可能的话也将是极其困难的。

上述发现是由伦敦癌症研究所的病毒学家罗宾 · 韦斯(Robin Weiss)和格拉斯哥大学的戴维 · 奥尼恩斯(David Onions)各自独立研究出来的,这个发现已经促使美国食品和药物管理局(FDA)呼吁暂停猪的移植试验,直到临床试验具备完善的检测手段,能够检测出移植体器官中的病毒,并在随后继续监视接受移植病人。

在美国,异种移植法规同即将出台的准许临床试验的方针政策,目前正在作重大修改。有关的政策有望在一次公众会后很快公布、这次公众会是由美国公共卫生署(PHS)组织召开的,还包括FDA,国家卫生研究所和疾病控制和预防总署(CDC)。

美国的医学研究处于世界领先地位,这意味着政府的有关政策导向势必影响全球的异种移植发展。况且,传染病是不分国界的,因此,美国的一举一动都会对世界其他地区产生影响。

新的规定将比1996年提出的征求意见草案更加严格。政府将授权FDA监督所有异种移植试验,以取代早先提出的交给当地政府监管的办法。政府还在考虑成立联邦异种移植咨询委员会,按照1975年成立的美国基因工程咨询委员会的办法。

这些较强硬的举措受到了美国公众的欢迎,其中包括美国移植医生学会(ASTP),他们曾经严厉批评早先提出的政策,认为那些规定并不能充分保障人民的身体健康。该学会指出,把监管权交给地方有关部H,这无疑埋下了祸根,因为有关部门对这些科技新发展缺乏认识,不可能最大限度地保护民众。

试验可能打开潘多拉魔盒

对异种传染病的危险性,即通过器官移植或血液把动物的疾病传染给人类,是最近才开始引起重视。CDC异种移植专家路易莎 · 查普曼(Louisa Chapman)回忆道,在1993年这个问题第一次提交该署研究时,她当初的想法是“我们为什么要把纳税人的钱花在这个上面,仅仅是为了非常少见的治疗需要,诸如某人把狒狒的肝脏或心脏放进某个患者身体里,而他至多活不过72个小时,难道就为了这一切吗?”

过去移植动物器订给人是极其罕见的,而且都不成功,因此人们还从来没有把这当作关系公众健康的大问题来认真考虑过但是,当这项技术的研究发展越来越接近临床应用时,许多人又担心,随着接受器官移植者增多,受危害的人数也会增加。彭德格斯特说:“异种移植很可能会形成一股热潮,而我们正处在潮头。”

商家对这种技术的开发早已抱有强烈的希望。瑞士的诺瓦蒂斯集团公司(Novartis),是异种移植开发的主要投资商,它已经准备在近期投资10亿美元,进行这项技术开发。伦敦证券交易所的金融分析家彼得 · 莱恩(Pete Laing)估计,到2010年,其市场价值将达60亿美元,他预测诺瓦蒂斯公司将占有一半以上。

不过,大家都一致认为,临床前的大量研究是非常必要的,然后异种移植才有可能在临床上取得成功;而且还应该投入更多的时间去研究其危险性。一些科学家担心提出的法规,可能预示着加快投入到不成熟且危险性大的临床应用。

造成这种趋势的主要原因是缺少移植的人体器官,如心、肾、肺和肝。患病的人毕竟还是比较少,(尽管可靠的器官来源将会大大扩大移植使用范围)。大部分科学家还相信,移植动物细胞可能更容易获得成功,而达到有能力移植动物器官,还需要好多年时间,尽管一些生物技术公司和一部分信心十足的医生持反对意见。

器官移植仅仅是异种移植这个领域中的一小部分,就像海洋中的冰山顶端一样。而不太引人注意的动物细胞和组织的移植,将可能给更多的患者带来福音,如移植胰岛细胞可以治疗糖尿病,移植神经元组织可以治疗帕金森病和亨廷顿舞蹈病、多发硬化症以及中风后遗症。美国移植医生学会告诫说,太匆忙地将异种移植推向临床,会在公众中产生很坏影响,可能导致这个领域倒退好多年。

可是,仓促行动的呼声依然很强大。来自病人组织和医生的压力,正好迎合了美国社会上反对法规限制的气候。美国FDA异种移植咨询委员会成员、得克萨斯州圣 · 安东尼奥市的西南基金会生物医学研究病毒学家乔纳森 · 阿伦说:“要说禁止是很困难的,我对国家卫生部是否会做出正确的决定,而且把公众健康摆在首位,并不抱乐观。”

特洛伊猪

上个月美国FDA异种移植委员会正在开会时,在香港却有成千上万只鸡被屠宰,为的是遏制H5N1病的蔓延,这是一种过去只在鸡鸭中传染,现在却可使人致命的流感病毒。虽然这种病毒已经跳种了,但看来只传染给直接接触家禽的人,而不像一般的传染病。

如果隐藏在动物体内的病毒在异种移植时同样侵袭受体患者,那就会增加感染并发症的严重性,造成移植患者免疫功能受抑制,而导致死亡。最大的问题是动物的病毒是否会从接受患者扩散给其他人,从而造成大范围的传染病。自然界中已不乏这样的例子,比如埃博拉病毒和马尔堡病毒,就曾造成大范围人群瘟疫蔓延。已查明,HIV(人体免疫缺陷病毒)来源于猿猴身上的逆转录病毒。

一些人却认为,用自然界瘟疫来说明异种移植的危险是实用主义的观点。但用这种观点看,动物病毒传播给人类已贯穿整个历史了。诺瓦蒂斯公司科学主任保罗 · 赫林说,“香港的家禽流感病毒蔓延,说明了人类受到其它来源的危害要大得多,而为挽救生命成功进行异种移植带来的危险性是微乎其微的。”

其他科研人员并不抱很大希望。病毒学家罗宾 · 韦斯说:“我可以举出同样的实例来引起大家重视实际上,始料不及的危险已经发生过:在50年代,—种猿猴病毒40(SV40)引发的瘟疫突发蔓延,殃及了千百万人。这是通过感染上SV40病毒的脊椎灰质炎和腺病毒疫苗传染的,这些疫苗是由猿猴的肾细胞制成的。

韦斯指出,现在还不清楚当病毒跳种后毒性会改变的原因。SV40病毒在原寄生体中看起来并不表现毒性,可是许多病毒是潜伏在动物体内,尤其疱疹病毒和逆转录病毒,一旦进入人体,就会变得活跃并危及生命。

他分析说,移植环境很可能有利激活动物病毒,或许是因为淸除了许多传染的障碍。动物病毒在一般情况下是不会传染给人的,但在异种移植时,动物细胞与人体细胞紧密接触,很可能有助于它们之间的传染和重新组合。

临床试验在科学上为时太早

由于要对异种移植实行严厉的预防措施,而且将来不大可能消除它对公众潜在的危害,这给人们提出一个问题:它的好处是否大于坏处?多数人一致认为,如果异种移植最终在技术上证明是可行的,那回答是肯定的。可是对现在就进行临床试验是否有充分的科学依据,却很少达成共识。

已接近临床应用的乐观看法是在1995年出现的。当时艾马特朗公司对外宣布,他们已经攻克了异种相互排斥反应的一个主要障碍——过急性排斥反应(HAR).这是一种强烈的免疫功能反应,在像猪和人这样不同种类之间进行器官移植时,人体内的补体系统就会释放出防御素,产生HAIL。HAR会破坏移植器官的血管,切断氧气,几分钟里杀死器官。

艾马特朗公司接着宣布试验取得了重要进展。他们把基因工程培育的猪的心脏移植到猕猴身上,存活了60天,这个心脏并没有引起_的攻击,而同样对照实验的动物却在异体移植一个小时内死去。该公司医学主任戴维 · 怀特称他们的技术现在已经“准备在人身上进行试验”。

至少还有3家基因工程公司也培育了对付HAR的猪:美国蛋白药品公司、阿勒克新公司和康涅狄格公司,这是与美国外科协会和新泽西州普林斯顿的内科斯特朗公司(巴克斯特的一家子公司)有关系的公司。不过,现在他们也都认识到,即使战胜了HAR还不能够防止器官排斥反应。

延迟异种移植排斥反应是手术后几天内发生的,这期间巨噬细胞和天生嗜杀细胞会攻击移植器官。这是像HAR—样难以对付的障碍,引起广泛的关注。尽管剩下的主要障碍——T细胞反应,一般是可以用传统的免疫抑制法来控制,但最近的研究表明,异种移植的T细胞反应还是有所不同,需要发展新的免疫抑制法去对付。

赫林不同意怀特乐观的推断,认为是不成熟的,并且说,艾马特朗公司并没有基因转移心脏临床试验的最接近的计划,因为他们觉得并不是所有“生理学和药理学的问题已经得到满意的解决。”他说,诺瓦蒂斯正投入大量资金用于“开发临床上适用的免疫抑制疗法,”这也需要开发新的办法去对付同种异体移植手术出现的问题——指移植人体器官、细胞和组织。

更接近临床应用吗?

异种移植细胞和组织,比移植器官更不易受过急性排斥反应攻击,因为前者没有血管可以被HAR攻击,它们是依靠受体的供血,但是它们必须战胜强烈的细胞反应。

这种移植看来很有发展潜力。正像得克萨斯州休斯敦的贝勒医学院的迈克尔 · 托马斯(Michael Thomas)在最近的研究报告中介绍的:他们把牛的肾上腺皮质细胞移植到严重联合免疫缺陷的小鼠身上,这种细胞在肾脏里长成具备功能的肾上腺组织,原来的肾上腺已被切除掉。这说明了免疫系统无疑是更广泛使用这种移植的唯一障碍。

异种移植的临床试验已经在全世界开展。哈佛医学院的奥利 · 艾萨克森小组把小鼠使其长寿的成纤维细胞移植给病人,产生逆转录病毒的载体,传送一种治疗基因到脑肿瘤。他们还尝试用胎猪的神经去置换因帕金森病而破坏的多巴胺能神经。

异种移植细胞和组织的研究进展,看来更接近临床上的成功。这个事实也意味着,进行这种试验比用整个器官试验,被政府批准的可能性要大得多。这是美国有关人士推测的。事实上,即使排斥反应能够战胜,但要使移植器官在人体里相当长一段时间保持齐全的功能,“足以让人们相信临床上是适用的,”这仍然是一个严峻的挑战,赫林说。

呼吁暂停

由于异种移植对公众危害的可能性变得更大,用常规办法对临床试验进行审批,很可能会从伦理道德的角度视其为未征得同意或不了解就把公众推向危险。这是匹兹堡大学医学道德中心的鲍勃 · 阿诺德的看法。

波士顿哈佛医学院领导异种移植的科学家弗里茨 · 巴赫(Fritz Bach)极力主张这个领域还要继续基础研究。他认为,在专家委员会发布有关临床试验法规以前,应该把是否有必要现在就批准进行试验这一问题告诉公众,让他们充分讨论。这个问题说到底还是伦理道德的问题,而不是技术方面的。巴赫说:“我们目前还无法估量它对公众的危险有多大,但可以肯定是有的,难道为了证明它的危险性非要让患者去试验吗?”诺格奇说,在是否暂停这项计划的问题上,美国食品和药物管理局的态度是“骑墙派”。

就异种移植的潜在的利弊而展开的热烈争论,往往掩盖了这样一个事实:为了解决人体器官的需求和供应长期短缺问题,动物器官的使用并不是唯一可行的办法。

美国不断增长的等待移植人体器官的数字,也反映了在世界范围呈上升趋势。在人民健康水平普遍提高的时期,移植病人相对比较少,不像曾使全世界大约5亿多人传染上的疟疾。可是,移植人体器官的手术费用却是昂贵的,市场调查的总费用高达10亿美元。这反过来刺激企业对异种移植强烈的希望。

人口统计趋势表明,器官移植的需求也将进一步增加,尤其像许多疾病造成器官损坏,比如糖尿病(与年龄有关)引起的肾衰竭。同时,由于安全设施改善、交通事故减少,也直接影响了以受害人作为最可靠的器官来源减少。

如果光看器官移植统计数字,会产生错误印象,冲淡了问题的严重性。如果器官供应充足,相信会有比统计数字多的人上门求治。哈佛医学院的戴维 · 萨克斯估计,在美国,心脏移植手术就会给40多万人带来福扯。然而官方在96年公布的等候心脏移植名单却只有3698人。

异体移植并不是解决人体器官短缺的唯一办法,提高死者捐献器官的低比率也是一条途径。各国的比率不尽相同,西班牙每百万居民有27人愿在死后捐献出器官,美国有21人,希腊是5人。而像奥地利这样一些国家,已经制订了“假设同意”的法律,捐献器官并不需要通知死者的亲属或得到他们的同意,因此这些国家的捐献比率一般都比像美国这样仍要征求同意的国家来得高。

器官捐献还很容易引起公众的关注。移植中心就经常在捐献器官上招来各种非议,紧追不舍的媒体会对诸如取自绑架儿童的器官或使用死刑犯人的器官等事件进行渲染报道。

圣诞节前不久,美国副总统阿尔 · 戈尔同美国健康与人服务总署主席唐娜 · 沙拉拉一道,发动了一场提高器官捐献率的运动。

政府政策的改变,也有助于缓解器官短缺,像提倡积极预防心脏病,或鼓励更多人捐献器官等措施。不过,人们广泛的共识是,这些措施仍然是不够的,唯有依靠科学,才能根本改善这种状况。

异种移植如果证明是可行的并且是安全的,那真好像是治百病的灵丹妙药。除了它可能把动物疾病传染给人类外,它将给移植领域带来质的飞跃,比如一般可以提前大量准备好器官,逐个对传染病原进行筛选检查。这是目前做不到的。

选择研究途径

不过,其他研究途径也有助于改善器官短缺状况。其一是提高移植手术的成功率。还有像等待名单那么多的病人因为第一次手术失败而需要再次进行移植。诺瓦蒂斯科学主任保罗 · 赫林举例说明,虽然现在采用了抑制免疫的环孢霉素,使同种移植的成活率大大提高,但慢性排斥反应仍然是造成失败的主要原因。该公司有200名科学家正就这个课题开展研究。

人造器官以及人体细胞和组织还提供了除异种移植外的其它选择,而且还可以避免异种传染病毒的危险。诺瓦蒂斯公司准备在市场推出一种人造皮肤Apligraf。这是在培育人体细胞的基础上开发出来的,如从脐带血液中提取的干细胞就很有可能用在骨髓移植中。

赫林说,诺瓦蒂斯只打算进行那些目前还没有其他选择的异种移植,如心脏和肝脏。同样,该公司准备首先进行临床救生试验。他解释,这并不是像测试肾那样,因为已有透析法选择了。

新一代人造心脏的研制也在加紧进行中,虽然离定型还有相当一段距离。更加复杂的器官.,如人造肝和肺,还有更长的路要走,仍很渺茫。在很长的时期内,另一种很有希望的选择途径是移植组织,这是从体胚胎柄(ES)细胞衍生出来的,尤其可以用在细胞和组织的移植中。原理上这些细胞是可以培育系列组织,如神经组织或肌肉组织。

这种细胞的潜在功效使得法国国家生物道德委员会建议取消人类胚胎研究的禁令,而开展这个领域的研究。可是,迄今为止,培育人体ES细胞仍是不可能的。就连培育动物ES细胞——尽管更简单——也仅停留在初期阶段。

ES细胞还隐藏着负面作用一会引起癌病。可是,当巴尔的摩约翰 · 霍普金斯大学的研究员约翰 · 吉尔哈特,去年夏天在犹他州斯诺伯德举行的国际发展生物学大会上,介绍了他的小组已在试管中成功培养了人体ES干细胞达数月之久,这使得人们对ES细胞在移植领域的巨大潜力,仍然抱有浓厚的兴趣。

美国国家神经学障碍和突发症研究所、分子生物学实验室主任罗纳德 · 麦凯(Ronald Mckay),正把ES细胞放到实验鼠身上,大量繁殖多巴胺能神经元,以便用来治疗帕金森病。他相信,从长远看,培育人体ES细胞将对移植生物学的发展产生重大影响。

“我认为,我们将有能力移植细胞,并且在充分了解了细胞分裂的动力学和调节机理,我们将能够把损坏的器官恢复成为健康的。”他预言,“这听起来好像科学幻想,但很有道理;重建器官将是发展生物学的必然趋势。”

麦凯解释说,移植领域现在仍处在“四处寻觅”的低级阶段,而将来要达到“安居乐业”的高级阶段,即建立严格管理的优质细胞库。动物实验显示,ES细胞可以改造成能被免疫系统接纳,并可以繁殖出“公用”的移植体组织,适用所有病人。

[Nature,1998年1月22日]