人类罹患好几百种疾病,其中一些疾病如肿瘤和癫痫早已为古希腊人所熟悉;而其他的疾病如艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)和莱姆病则是在近几十年才为人们所了解。对这些疾病的真正认识开始于19世纪后半叶对感染性疾病的研究和20世纪前半叶对营养性疾病的解释,最近从分子遗传学角度对很多常见病有了进一步的认识。

  坏血病

  15世纪,葡萄牙、西班牙、法国和英国的探险家开始了长期的航海。到1498年,他们已开始注意到海员在航行中经常感到不适,且伴有身体虚羽、肢体肿胀和牙龈出血。在几十年中,人们发现用新鲜的食物比如桔子可以迅速治愈患病的海员。这种疾病很快被叫作坏血病,但是直到20世纪才确定它是一种营养缺乏症。为什么花费了300多年的时间才认识到坏血病的病因呢?

  从16世纪到18世纪,占统治地位的医学模式依然是希波克拉底和盖伦的体液学说,体液学说认为疾病是由四种主要的体液失衡而造成的,这四种体液是:血液,粘液,黄胆汁和黑胆汁。因而荷兰医生埃雪斯在16世纪中叶写道:坏血病是一个脾脏疾病,由过多的忧郁性体液黑胆汁引起。

  1734年,另一位荷兰医生贝奇斯强认为,缺乏新鲜蔬菜是坏血病的唯一病因,但是他的观点被忽视了,部分是因为它看起来不符合当时的人们对疾病通常的认识。1753年,英国外科医生林德出版了《坏血病疗法》一书。林德认为,在坏血病诱因上潮湿的空气比饮食更重要,缺乏蔬菜和水果不是引起坏血病的最主要原因,因为在古代被围困的城市里食物极度匮乏,但没有发现坏血病。1933年英国牛津词典上对坏血病的解释是:由于暴露在盐中和吃得太咸引起的。”

  除了林德比较了治疗坏血病的不同方法之外,直到20世纪对照实验在坏血病方面还几乎没有什么地位。1907年,两个挪威研究者做了系统性的实验,其中包括探索豚鼠坏血病的病因,实验结果显示:饮食既是坏血病的病因,又是坏血病的治疗方法。但是,一个有重要地位的美国营养学研究者麦考科伦反对这种观点,因为饮食不能引起大鼠患坏血病。当时,认为大鼠和豚鼠一样可以作为医学上人类的模拟物,但我们现在知道,大鼠能合成维生素C,因此其食物中不需含有维生素C,这是和人类有些不同的。猴子实验结果表明,柠檬汁完全可以保护猴子不患坏血病,人们开始花力气去鉴别这种具有保护作用的维生素。1912年芬克提出了维生素的概念——一种必需的营养成分。

  20世纪20年代,一个名叫爱尔帕特的匈牙利科学家分离出了一种叫做已糖醛酸的物质。20世纪30年代,从柠檬中提取出了这种物质并用来治疗坏血病,因此它又名抗坏血酸。这样,坏血病被明确为由于抗坏血酸不足而导致的营养缺乏性疾病。找出病因的关键是动物实验显示了饮食与坏血病有关,而化学方法进一步确定了这种物质。以后的研究表明,维生素C是胶原代谢所必需的,因此提出了如下机制:不良饮食→维生素C不足胶原的生物合成缺陷坏血病。

  海绵状脑病

  海绵状脑病是在人类和其他动物中发现的一种疾病。牛海绵状脑病,也称作BSE和疯牛病。自1986年以来,在英国已有10万头牛受到感染,从1996年开始有迹象表明这种疾病已经传给了人。海绵状脑病的特征是神经退化导致的进行性的严重的精神运动功能不全和死亡。现在很多研究者认为,这些病的病原体是一种新的具有感染力的蛋白质,称为朊病毒,1982年提出了有关这个理论的假说。关于这种疾病的历史性回顾展示了许多有趣的寻找医学疾病病因的现象。

  这类疾病中,第一个被详细叙述的是羊痒疫,它发生在绵羊和山羊身上,200多年前已经注意到了这种疾病。20世纪20年代发现了一种与之相类似的发生在人身,上神经退化性疾病,称为克罗伊茨费尔特-雅克布综合征,这种疾病的特征是迅速地进行性的痴呆,患者通常在一年内死亡。20世纪50年代,研究巴布亚新几内亚福禄族人的医生发现了一种疾病,福禄族人把它叫做库鲁病,这种疾病的特点是共济失调、痴呆和死亡。最初,这种疾病的病因很不确定,好像和感染、营养及中毒无关,早期怀疑这种疾病是遗传性疾病。但是,可以确定的是它与食人的方式有关,因为这种疾病在当地吃死去亲属脑子的妇女和儿童中流行。海绵状脑病的症状非常显著,所以描述疾病的特点没有问题。但是确定疾病的病因却经历了几十年的时间,而且朊病毒的假说至今仍有争议。

  有人曾用实验的方法使得绵羊患上羊痒疫,根据这个原理,羊痒疫研究者哈德罗建议用实验手段使灵长类动物患上库鲁病,他没有类推出库鲁病的病因也许就是羊痒疫的病因,虽然这在当时还不知道,但是他推测这两种疾病有相同的病理。盖达赛克及其同事做的实验结果显示,库鲁病和羊痒疫都可以传染给黑猩猩,他们把这些疾病归为同一类疾病,称为可传播的海绵状脑病。

  当时假设这些疾病的病因是某种或某几种慢性病毒,但是,普鲁赛纳大胆提出羊痒疫的病原体是一种新的蛋白质样感染颗粒或叫做朊病毒。羊痒疫的病原体已经从绵羊的脑中提纯,研究结果表明,提纯物包括引起感染必需的蛋白质,但不包括病毒特有的核酸;如果用灭活蛋白质的化学方法处理这种羊痒疫的病原体,可以使其灭活,但用损伤核酸的方法处理这种病原体则对其无效。

  接受朊病毒假说尚需几种重要概念的转变。首先,朊病毒是一种新的有传染性的病原体,它不同于已经确定的致病细菌和病毒。其次,如果说普鲁赛纳的术语是正确的,那么,朊病毒假说就是阐述了一类新的疾病:朊病毒疾病,因而扩展了感染性疾病的范畴。再次,朊病毒假说改变了正常的疾病分类,这种分类原来是用于区分感染性疾病和遗传性疾病的。人类患上克罗伊茨费尔特-雅克布病,可以是因为遗传原因引起蛋白质产物的缺陷所致,也可以像感染性疾病那样因脑手术或吃了被感染的牛肉而染上该病。因此克罗伊茨费尔特-雅克布综合征既是遗传性疾病,又是感染性疾病,这就向传统的疾病分类方法提出了挑战。

  艾滋病

  1980年至1995年之间,30多万美国人死于艾滋病,艾滋病以前不为人所知,现在它却是美国25岁至44岁人的主要死因。大多数科学家现在认为,艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的。医学上认识艾滋病的历史可分为以下几个时期:1980~1984年:把艾滋病当作一个疾病来描述,并发现了HIV1984~1994年:情况复杂化,人们向艾滋病的HIV理论提出了挑战;1995~1997年:进一步探索了HIV引起艾滋病的机制并确定了蛋白酶抑制剂的有效治疗作用。

  1980年,洛杉矶的男同性恋者中发现了一种新的奇怪的疾病,这种疾病的症状包括发热、体重减轻、淋巴结肿大、腹泻和鹅口疮。几乎同时,纽约和旧金山的医务人员注意到同性恋者中不同寻常地患一种罕见的肿瘤——卡波西肉瘤。1981年底,更多的病例被诊断为最初叫做GRID的疾病,即同性恋相关免疫缺陷。但是不到一年,在非同性恋的人群中也发现了这种疾病,这些人群包括海洛因成瘾者和血友病患者,1982年这种疾病又重新命名为艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)。

  疾病的发生明显地显示了艾滋病是由血源性传染的病原体引起的,很可能是一种病毒,比如,在卡波西肉瘤患者身上通常可以找到的巨细胞病毒。动物性疾病(比如猫白血病)和人类感染性病原体(比如肝炎病毒)的比较实验提示艾滋病可能是由病毒引起的。美国研究者盖洛于1980年第一次发现了逆转录病毒人类乳头状病毒(HTLV-1),怀疑艾滋病的病因是与HTLV-1密切相关的。

  现在完全确定HIV就是艾滋病的病因。结论是,HIV是一个新的病原,证实了新疾病,新病原体'的假说。除此之外,虽然原来的试验仅在一部分艾滋病患者身,上发现HIV感染的证据,新的和更敏感的方法发现几乎在所有的艾滋病患者和艾滋病前期患者身上都发现了HIV感染的证据。对受血者的研究表明他们没有其他危险因素,但接触到HIV后,患上了艾滋病。流行病学方面的依据显示,到目前为止都认为艾滋病似乎发生在HIV感染之后。况且,HIV会感染并杀伤T细胞,而后者在艾滋病患者中是耗竭的。

  但是HIV的发现在引导艾滋病的有效治疗上进展缓慢,而且出现了一些艾滋病发展过程中的反常现象。研究者发现该疾病发展差异很大,一些人感染23年后就出现了艾滋病的症状,而另一些人过了12年还没有出现症状。病毒学家P · 杜斯伯格(Peter Duesberg)认为HIV引起艾滋病的证据不充分。他的相反的解释是艾滋病是多种因素比如应用药物和AZT(叠氮胸苷)的结果。还有R · 伯恩斯坦(Root. Bernstein)也认为艾滋病是一个多因素联合作用的疾病”,当药物的联合应用、多重感染和同种异体侵袭比如精液压倒了免疫系统,就会引起艾滋病。

  1995~1996年,新的研究工作戏剧性地改变了人们对艾滋病病因和治疗的认识状况,HIV的两种类型之一:HIV-1,至少有10种不同的基因亚型,它们可能引起传播上多样性,而且一些人身上存在基因突变,他们的免疫细胞产生了抵抗病毒的能力。其他的研究反驳了HIV在初次感染后处于静止状态的观点,认为事实上HIV每天以109的速度产生着病毒。免疫系统经过一段很长的时间来监视HIV的产生之后,病毒复制压垮了免疫系统。这种新的对HIV发展动力学的认识符合新一代抗病毒药——酶抑制剂的可行性治疗,蛋白酶抑制剂可以阻止病毒感染新的细胞。在减少血液中病毒数量、减少艾滋病的发生和减轻艾滋病的症状上,蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物的联合应用已经显示了戏剧性的效果,抗病毒治疗的效果成为HIV导致艾滋病假说的有力佐证。艾滋病和溃疡病有相同之处,两种疾病都与宿主与菌株的相互作用有关,这就使得一部分人比其他人更易得病,另外,两者都采用能克服微生物耐药性的联合用药法取得了最好的疗效。

  慢性疲劳综合征

  20世纪80年代中期,美国出现了某种广泛流行的疾病;与此相适应,1988年,馒性疲劳综合征这个术语也就由此产生了。但是回顾一下过去,可见这种疾病以前也曾经暴发过,例如,1955年在伦敦就曾发生过。威塞勒(Wessely)指出,慢性疲劳综合征与19世纪流行的神经衰弱差不多。慢性疲劳综合征的典型症状包括重度疲劳、头痛、不适、短期记忆丧失、肌痛、注意力不集中、关节疼痛、情绪低落、腹痛和其他症状,症状的多样性使得描述与诊断这种疾病发生了很大困难。

  作为一个特殊的疾病来认识的艾滋病和慢性疲劳综合征的认识历史显然是相似的。许多年来,医生和健康护理主管都说没有一个疾病可以解释疲劳、体重减轻、淋巴结肿瘤、罕见的寄生虫性肺炎和卡波西肉瘤紫色斑点,因为艾滋病病人濒临死亡,最后才不得不承认一群不常见的症状和事件不是精神性的疾病。随着HIV病毒的发现,就可以提出一个理论来解释这些发现。

  还没有出现相似的理论来统一解释为什么人们会患慢性疲劳综合征。

  与诊断艾滋病的HIV试验相比,还没有直接的试验来诊断慢性疲劳综合征,且要诊断慢性疲劳综合征,只有排除掉其他医学上的、精神病学上的原因所致的慢性疲劳疾病后,才能作出慢性疲劳综合征的诊断。如果严重的疲劳症状已持续6个月以上,又没有其他病因的证据,那么包括下面8条症状中的4条或4条以上就可以诊断为慢性疲劳综合征了:记忆或注意力的减退、咽痛、颈部或腋下淋巴结压痛、肌痛、多关节疼痛、新近出现的头痛、睡眠后精力不能恢复和劳累后不适。

  20世纪80年代初慢性疲劳综合征暴发以来,研究者着手探寻慢性疲劳综合征病毒方面的原因。早期认为慢性疲劳综合征和一种与HTLV-1相似的逆转录病毒有关,这种观点未被证实。许多关于慢性疲劳综合征的假说仍在争论之中,这些假说是:

  1.慢性疲劳综合征不是一种疾病,甚至不是一种综合症(是一种症候群的复发模式),而是一种疾病形式范畴,它包括许多其他的医学和精神病学情况导致的疲劳,比如多发性硬化。

  2.慢性疲劳综合征是一种精神性疾病,主要由于情绪低落或神经衰弱所致。

  3.慢性疲劳综合征由一种未知的病毒引起,这种病毒使免疫系统过度活跃,产生了大量的细胞因子比如干扰素从而诱发了多种症状。

  4.慢性疲劳综合征是一种免疫系统的紊乱,可由多种感染性病原体引发,这些病原体包括肠病毒、EB病毒和人类疱疹病毒。

  对一个追求医学简单化的人来说,慢性疲劳综合征有太多的名称、太多的症状和太多的可能原因,也许它会像神经衰弱在19世纪那样消失在医学历史长河中。要想在医学上获得更加满意的结果,就需要研究者在慢性疲劳综合征的发病原因和发病机制上有所突破。

  [How Scientists Explain Disease1999]