既然诺贝尔评审委员会奖励的是科学成就,而不是文明举止,如果获奖者包括了达马迪安医生,也许会更公平些——

核磁共振成像可用来提供人体内部的清晰图像,是一项价值无法估量的医学技术。究竟谁该享有该技术的发明权,迄今仍存在很大争议。现在全世界每周有100万名患者接受核磁共振检查。该技术的发明历程可以从一个侧面解释激烈的竞争和精巧的工艺是如何成就一项拯救生命的技术的产生和发展的。

图为达马迪安在核磁共振成像仪(MRI)前留影

“你要知道,这些人确实非常聪明,他们把微小的窥探器放进分子里,然后向它们发送无线电信号,最后得到他们所需要的反射回来的信号。”物理学家尼尔斯 · 玻尔(Niels Bohr)曾经这样描述过核磁共振成像技术的原理。自20世纪70年代核磁共振成像技术产生以来,它已经成为至关重要的医疗技术,用来诊断脑瘤和某些中枢神经系统疾病,以及辨别肌肉与韧带中的软组织损伤。与X射线不同的是,功能性核磁共振成像是一项更新的、更智能的技术,可以提供大脑活动的实时信息,对身体完全无害,并且提供的软组织图像比X射线提供的图像清晰得多,特别有助于神经外科医生在医疗上的操作。去年全世界约有22000台核磁共振仪共进行了6000万例检测。

2003年10月,伊利诺斯大学香槟分校生命医学成像中心主任保罗 · 劳特布尔(Paul Lauterbur)和来自英国诺丁汉大学的物理学家彼得 · 曼斯菲尔德(Peter Mansfield)爵士获得了诺贝尔医学和生理学奖,以表彰他们做出的“促使现代核磁共振技术产生”的发现。业内许多人士认为,发明核磁共振成像技术的人早就应该获奖了。但是,这个授奖决定重新引发了长期存在的争论。争论围绕着雷蒙德 · 达马迪安(Raymond Damadian)展开。达马迪安认为自己才是核磁共振成像技术的真正发明人,并声称当年的获奖者是在他发明的基础上所做的改进。

即使没有达马迪安自吹自擂带来的尘嚣,核磁共振成像技术的发展历程仍然是错综复杂的。一大批有远见的科学家为它的产生、发展和成型作出了贡献,其中包括一些诺贝尔奖金获得者。50多年来,许多不同的学科在这里一点一滴的交融、整合,比如化学、数学、工程学、计算机科学和医学,当然还有物理学。因发现了一种测量物质的方法,斯坦福大学的菲利克斯 · 布洛赫(Felix Bloch)和哈佛大学的爱德华 · 珀塞尔(Edward Purcell)分享了1952年诺贝尔物理学奖,他们的方法有力地支持了核磁共振成像技术的发展。例如,原子核平时就像一根细小的、旋转着的条形磁铁。如果把它放入一个强的静磁场中,它就会像指南针一样调整方向,将自己的磁极与磁场对应。在受到无线电脉冲冲击后,它吸收了能量,就变得“兴奋”并改变方向。为此,我们可以测量出它“松弛”后返回到原来状态所需的时间。由于在磁场中许多不同的原子核都以其特有的频率共振,因此,核磁共振波谱现在被广泛用于确定化合物的分子构成。

20世纪60年代晚期,那时的达马迪安是纽约州立大学布鲁克林分校医学中心的一名医生,是最早试图用核磁共振成像技术检测人体疾病的人之一。追随生理学家吉尔伯特 · 林(Gilbert Ling)提出的当时不是很清晰的思路,达马迪安相信,根据细胞中水的存在,可以把肿瘤从健康组织中辨别出来。通过分析从老鼠身上切除下来的肿瘤的实验,达马迪安发现肿瘤组织和健康组织中的水的氢核“松弛”下来的时间大有差异,他把这个发现公布在1971年的《科学》杂志上。

同时,当时任核磁共振专业技术公司总裁的劳特布尔医生也花功夫悉心留意了另一个研究小组在他公司重复达马迪安做过的实验。那是一个有重要意义的晚上,劳特布尔正与同事在当地共进晚餐,一个想法闯入他的大脑,这个想法正是现在核磁共振成像检测如何进行的关键所在:在通常使用的核磁共振波谱统一的磁场上叠加一个较弱的、与原磁场形成一定角度或者说倾斜度的磁场。磁场强度的改变会相应地影响核共振频率,通过这些可以收集有关空间的信息。在特定区域,一定频率的共振信号的强度能反映一定种类原子核的数量(大部分核磁共振检测仪通过调频以检测氢原子,而氢原子以水的形式大量存在于人体组织中)。

“这是一个里程碑式的创意”,米歇尔 · 莫斯利(Michael Moseley)说,那时他是国际核磁共振医学大会主席。当时,许多科学家认为设想制造一种基于核磁共振原理、用于医学诊断的成像设备,即便不是天方夜谭,也是无法自圆其说的。莫斯利医生承认最初他自己也是持怀疑态度的人之一。

1973年,劳特布尔在《自然》杂志上阐述了他的构思,文中附上了两根盛满水的试管的核磁共振成像图,这也是第一幅核磁共振成像图。虽然得出该发现的第二天他就在笔记本上直接引用了达马迪安的论文,但是发表的论文只字没提达马迪安在《科学》上的文章。发现劳特布尔没将成果归功于自己后,达马迪安暴跳如雷。“两人结怨对立的原因之一就是劳特布尔压根儿没提达马迪安在这方面起的作用”,劳伦斯·米克弗这样回忆到,他以前是达马迪安的一名学生和雇员。

劳特布尔在《自然》杂志的论文发表后不久,就开始着手提高核磁共振成像技术(或者他所说的核磁共振软组织结构取像技术)的可行性。20世纪70年代这方面的研究遍地开花。与充满怀疑气氛形成对比的是,一些美、英国家大学的研究小组争相发表核磁共振成像成果,发表的图像复杂程度越来越高。很快,有影响的科学期刊不惜封面和大幅版面刊登有关核磁共振成像方面的内容,如一只老鼠、一根手指、一个柠檬、一个腕关节,最后是人的整个头部图像。最终的目标就是:做成能扫描全身图像的核磁共振仪。

不屈不挠

达马迪安下决心要赢得这场竞赛。20世纪70年代初期,他一点一点地设计修正检测人体的方法,最初他想得到的是人体数据而不是图像。然而,一种叫做磁场聚焦核磁共振的方法使他在1977年上了头条新闻,他发表了人体胸腔的第一幅核磁共振图像。一开始他用自己的身体做实验,但没有成功。达马迪安回忆说,他的同事都说他太胖了。实际上,他称的“不屈不挠”的检测仪更喜欢和瘦得皮包骨的明科夫(Minkoff)医生合作。1977年7月3日,在搜集了106个部位的数据,耗时4小时45分钟后,一幅人体全身的核磁共振图像成功诞生了。

同时,在1973年曾发文建议利用梯度来进行核磁共振信号定位空间的曼斯菲尔德爵士,开发出快速获得核磁共振信号并且迅速成像的方法,这进一步推动了核磁共振成像技术的发展。他回忆说,1977年他在一个研讨会上介绍了自己的想法,但听众毫无兴趣。理论上他的方法可以加速成像——从几秒钟到一小时。由于硬件要求高,他花了10年时间来使用这个回波平面成像技术,现在它已经广泛用于智能核磁共振成像大脑检测。

还有其他科学家也做出了贡献,如瑞士科学家理查德 · 恩斯特(Richard Ernst)。起初劳特布尔是通过调整梯度来收集空间信息的。恩斯特建议形成一个90度角来简化二维图像成像。1980年,英国的两个研究小组开发出通过利用“松弛”时间差异优化图像对比的方法,其中的爱丁堡大学小组还将恩斯特的技术进行了实用性改进,这就是今天核磁共振成像最常使用的手段——傅立叶成像。恩斯特荣获了1991年诺贝尔化学奖。

伴随1980年更复杂的全身核磁共振成像技术的发展,对这个新技术的兴趣与日俱增。商业公司开始意识到,核磁共振成像(在英文中,考虑到营销,单词中的“核”被略掉了)也许会是对CT扫描(一种综合处理X射线扫描结果后得到清晰图像)的有用补充。飞利浦、强生和通用电气等公司决定斥巨资开发该技术。当众多研究者涉足商业圈时,达马迪安也没闲着。1978年他在纽约州梅尔维尔成立了FONAR公司。这是一场小不点与巨无霸之间的竞争。但他有专利,1974年,FONAR公司最早被授权生产和使用“在组织中检测肿瘤的装置和技术”,这个专利权很有用。1997年,最高法院的一纸判决结束了旷日持久的司法战。因侵犯FONAR公司专利,通用电气公司被判赔偿约1300万美元。与其他公司的案子也都以获得数额保密的和解金了结。

达马迪安赢了官司,并和保罗·劳特布尔一起荣获了1998年度美国国家技术奖(同年9月他荣获了《经济学家》生命科学革新奖)。但是,他却与受到广泛认同的诺贝尔奖失之交臂。他明显地不满。获奖结果公布后,他购买了几个整版的《华盛顿邮报》广告和一份瑞典报纸《Dagens Nyheter》为自己做宣传,以表不满。他呼吁诺贝尔评审委员会“更正这个错误”,并要求劳特布尔和曼斯菲尔德和他分享该奖项。可是截至目前,没人回应他的要求。

应得的荣誉

谁该得奖取决于如何评价发明中的关键进展。领导范德比大学成像科学研究所的约翰 · 戈尔(John Gore)认为,达马迪安的粗暴行为和蛮横声明可能使人们怀疑奖项决定的公正性。但是,既然诺贝尔奖奖励的是科学成就而不是文明举止,也许当年的诺贝尔奖获得者包括达马迪安会更公平些。“需要指出的是他的远见,他提出了对人体检测的主意,”他说。但是伊恩 · 杨(Ian Young)不同意,他是伦敦大学帝国学院的一名电气工程师,也是戈尔以前的同事。他说,今天大家使用的核磁共振的“关键发明”是“梯度磁场”理论。

也许以后还会有诺贝尔奖表彰其他对核磁共振有贡献的人,但几乎没人看好达马迪安。机能性核磁共振成像,以一种被称为“血氧水平依赖法”的技术为基础。1990年贝尔实验室的塞基·奥格瓦在诺贝尔奖得主李纳斯 · 鲍林(Linus Pauling)及其同事查理 · 科耶尔(Charles Coryell)发现的基础上提出了该方法。这个方法使对大脑的研究产生了革命性的变化。就像水中的氢核,去氧血中的铁核通常如小磁条一样运动。由于神经活动导致血液氧化的变化,科学家现在就可以在人们进行各种思维活动时探明大脑的兴奋区域。20世纪90年代早期,发起了一场争先得到第一张人类核磁共振图像的比赛。在被认为论文缺乏新意而被重要的学术期刊退稿后,两个勇于吃螃蟹的研究小组,一个来自波士顿马萨诸塞总医院,一个由明尼苏达大学卡米尔 · 乌格比尔和奥格瓦领衔,成功地将论文投到了《美国科学院会刊》。两个研究小组的论文都被录用了,并于1992年分期发表。

智能核磁共振成像的发展历程反映了促使该技术在20世纪70年代取得早期进展的一些关键因素:富有远见的科学家的密切关注,研究小组间的激烈竞争,还有乐意对该领域主流意识提出挑战。存在两个互相竞争的研究小组意味着另一个诺贝尔奖的颁发又将是一个两难选择,没人愿意下次颁奖时又在报纸上看到类似的鸣冤广告。

核磁共振成像工作原理

2