纳米,这种极端细微的材料科学将使癌症的诊断、成像和治疗发生革命性变化,最终开创人们拭目以待的个性化医学时代——

如果要举出个性化医学的案例,癌症是很合适的。每年近140万美国人确诊患此疾病,另有60万人因此丧命。虽然癌症往往被描绘为单一性疾病,但实际情况并非如此。现已查明癌症类型逾200种,每种都有许多变异。有些变异很凶险,有些较平和,有些易治,还有的则几乎可致人死亡。长期以来,求得改进对癌症的诊断、治疗和跟踪探索治疗的效果,一直是肿瘤学家的梦想。感谢基因组学、蛋白质组学和细胞生物学引起的革命,这种梦想已变得更加接近现实。时下,一场由纳米技术引起的革命正在促进个性化的癌症治疗较以往更加接近于梦想成真。

纳米技术渗透医学的方方面面

纳米技术可在分子水平上塑造物质的能力,正在开创新一代的诊断、成像和用于诊治早期癌症的药物。可能更为重要的是,研究人员现已有能力将上述科学进展结合起来,研制成含有可杀灭肿瘤的纳米粒子,可直击肿块的靶标化合物和可显示最早期癌症的成像制剂。马里兰州贝塞斯达市美国国立癌症研究所(NCI)前任所长安德鲁 · 冯 · 艾森巴赫(Andrew Von Eschenbach)指出:“肿瘤学的未来以及消除病痛和死亡的机会将仰仗分子水平上征服癌症的能力。”俄亥俄州立大学癌症纳米技术专家莫罗 · 费拉里(Mauro Ferrari)说:“和以往抗癌战争中的‘革命’不同,纳米技术是一个完整的领域,将渗透到医学的方方面面。”

现在,致力于把纳米技术与肿瘤学密切结合起来的工作已在蓬勃开展。2004年最明显的举措是NCI投入了1. 44亿美元用于癌症纳米技术启动计划。为了夯实这项工作的基础,2005年10月,NCI宣布拨款2630万美元给17个癌症纳米技术中心作为第一年的经费,以促进化学家、材料学家和生物学家多学科的研究工作。欧洲和日本也在纳米抗癌研究方面大量投资,虽然它们的纳米技术资助机构还没有用于癌症的专项开发计划,至少已有6、7种纳米粒子成像剂和治疗方法已面市,或正在等待临床测试。

纳米技术与癌症治疗个性化

多年来,针对癌症治疗的宣传一直夸大其词。虽然对癌症的认识有所进步,但诊断和治疗几十年来基本无大改观,癌症死亡率仍与1950年代不相上下。洛杉矶加州大学癌症成像专家米切尔 · 菲尔普斯(Michael Phelps)说:“若观察癌症的日常治疗,你会发现它与30年前的情形大体相同。化疗、放疗和手术这3大治疗方法都对健康细胞造成严重伤害。然而证明治疗是否有效的唯一方法是看癌症是否复发。”

纳米工程技术人员希望通过提供能追踪和专一攻击癌细胞表面受体和其他分子的新型工具来打破这种僵局。这种可促进个性化医学发展的方法已实施多年。例如,治癌药Herceptin只给予那些经诊断测试呈现携带Her-2阳性细胞的患者,因这种药物专门攻击某些在癌细胞中过量表达的称为Her-2的受体。纳米技术人员希望把这种方法推广用于多诊断、成像剂等治疗中。

纳米技术与癌症诊断

癌症诊断技术已在世界各地许多实验室里取得了进展。在2005年10月份的《自然生物技术》上,哈佛大学查尔斯 · 利伯尔(Charles Lieber)领导的研究小组阐述了采用硅纳米导线陈列装置来检测血浆中癌细胞内过度表达的微量标记蛋白质。所有传感器为纳米导线场效应晶体管,与计算机芯片中的传感器类似。利伯尔研究小组在荷电的硅纳米导线上撒上专门针对癌蛋白质的单克隆抗体。当蛋白质与抗体连接时,蛋白质的电荷就使硅纳米导线的传导性发生变化。这种变化可显示癌症标记物的存在和浓度。利伯尔研究小组研制成的装置可检测5种癌症蛋白质标记物:前列腺特种抗原、PSA-α1-抗糜蛋白酶、癌胚胎抗原、粘蛋白1和端粒酶。

这类检测装置无需荧光标记,可经常用于检测生物化合物微量浓度的复杂的DNA放大步骤,能测定靶标蛋白质的毫微微克分子浓度。而且,这种新颖的陈列装置内含200个晶体管,能够一个一个地单独作用,为通过检测一滴血来测定多种癌症开辟了途径。

另有多个研究小组在采用纳米装置探测癌症特定标记的研究中,也已取得类似的进展。2004年美国航空航天局(NASA)所属阿莫斯研究中心陈桦(译音)领导的小组,已研制出能电测乳腺癌1号基因单个变异的纳米电极陈列,这种基因变异可使人易于罹患乳腺癌和卵巢癌等多种癌症。

更有甚者,研究人员还在想方设法用细微的金纳米粒子为癌症等多种疾病检测其蛋白质和DNA标记物。2年前,伊利诺依州西北大学查德 · 米尔金(ChadMirkin)领导的研究小组已开发出一种较现行标准酶联免疫吸附试验敏感100多万倍的新型蛋白质检验技术。米尔金计划在2006年对这项技术进行临床试验,一家他和他人合作的公司计划在两年内将这种诊断技术推向市场。

研究人员还在利用纳米技术发现早期癌症方面取得了进展。例如,2004年波士顿市贝思 · 以色列 · 迪克尼斯医疗中心肿瘤专家约翰 · 弗兰吉奥尼(John Frangioni)领导的研究小组称,他们已用半导体微粒(量子点)对猪等大动物的警示淋巴节中的癌细胞进行摄像。警示淋巴节通常最先显示附近器官转移的癌细胞的迹象,然后通过活检手术以确定其是否癌变——由于警示淋巴节体积很小且难以定位,这项检测需要十分精巧的技术。

首先,他们合成了洋葱状构造的极易吸收和发射红外光的纳米微粒,以镉—碲为内核,周围为镉—硒涂层,顶端覆盖一层有机化合物(以使纳米粒子可被水溶解)。当研究人员给实验动物注入微量量子点时,淋巴细胞便迅速清除这些量子点并将其导向淋巴节。据报道,他们甚至只要用卤素灯的近红外光照射,就可透过几厘米深的皮肤显示淋巴节。如果这种方法在人体上发挥作用,它就能帮助外科医生为需要做活检的患者找到淋巴节。

由于重金属镉有毒性,因此研究人员已制造出铟基半导体量子点作为替代物。这种量子点含有砷,也有毒性,不过所需剂量十分微小,对患者影响不大。

纳米粒子在癌症治疗方面大有作为

发射红外光的纳米粒子可能在发现表皮附近的肿瘤最为有效。而对于体内的深层组织,许多研究小组正在转向磁性纳米粒子方面的研究,打算用来作为磁共振成像(MRI)的对照试剂。2005年5月,美国生化学家卡罗拉 · 莱斯科纳(Carola Leuschner)在加利福尼亚州召开的纳米科技会议上称,她的研究小组已研制出能揭示鼠体内存在乳腺癌细胞的氧化铁纳米粒子。在注入人类乳腺用它成像的肿瘤宽度仅半毫米——要比常规乳房X光透视和超声波检查显示的小得多。

纳米技术与癌症治疗

当然,发现癌细胞只是第一步。纳米科研人员还正在研制一系列旨在消灭肿瘤的纳米粒子。许多纳米粒子采用诸如短链缩氨酸之类的靶向剂将有毒化合物导向肿瘤细胞。如美国波士顿市东北大学弗拉迪米尔 · 托洛伊林(Vladimir Torohilin)为首的研究小组,把内含纳米粒子的化疗药剂与称为2C5的抗体连接,在轰击人体癌细胞的实验中这种方法显示出能减缓不同肿瘤的生长速度,其部分原因是纳米粒子可运载大量化疗药物进入到肿瘤内。

其他纳米粒子药物采取了较为间接的攻击方法。由于肿瘤生长过快,其周围形成的血管往往有漏洞,会不断将小的分子向外围泄漏。一些研究小组希望,这种泄漏能帮助他们用微量的毒剂轰击肿瘤。据报道,有的研究小组已将抗癌化合物Paclitaxel装入纳米球内,当其与PH值相对低的肿瘤细胞接触时,纳米球就会将内含药物释放。

研究人员通过纳米粒子检测实验鼠身上的肿瘤

还有报道称,研究人员采取的一种类似的策略也很有效:他们将肿瘤坏死因子(一种有较强毒性的化疗药物)和纳米金粒子相结合,使其释放时更易泄出血管外逸。由于这样更多的药剂能聚集于靶标组织,可降低剂量以增加安全。

另一种控制损伤健康细胞的策略是,以镀金纳米粒子攻击肿瘤,随后这种纳米粒子会变成微型加热器,把肿瘤强胞烤死。为了达到这样的热度,研究人员利用红外光轰击肿瘤内的纳米粒子。红外光可无伤害地穿过正常组织,而纳米粒子则迅速吸收红外光并且升温达到摄氏40度以上。据报道,这种纳米级加热器在实验中将细胞培养液和动物体内的肿瘤基本消除了。其他研究小组在以碳纳米管和磁性纳米粒子“烧”死肿瘤的实验中,也取得了成功。

费拉里认为,这种疗法在提高癌症治疗的安全性方面有巨大的潜力,因为这类纳米材料在被外源激活后对癌细胞具有很强的杀伤力。

前景和障碍

纳米技术超越传统治疗的最大优势,在于它能将多项功能结合起来。米尔金指出:“虽然纳米粒子很小,但仍比分子大。因此你可以用各种各样的东西装饰它们,使其发挥多方面的功能。”密西根大学化学家切米斯特 · R · 科佩尔曼(Chemist R. Kopelman)的研究小组最近制成了具有3种功能成分的纳米粒子,它可以追踪、成像和摧毁鼠脑中的肿瘤。这种纳米粒子由氧化铁的核构成可作为磁共振的对照剂。当他们用这种复合纳米粒子治疗事先在脑中注射了癌细胞的实验鼠时,这些鼠的存活时间要比未接受这种治疗的鼠长2倍。

费拉里预测,类似纳米粒子制剂将不断涌现:“现在已有数千种粒子类型。目前我们所见到的只是冰山一隅。”

虽然如此,纳米技术产品要进入临床应用仍面临诸多障碍。研究人员在防止免疫细胞抵达靶标前被消除的同时,还必需克服治癌药物进入细胞后肿瘤获得分解药物的能力。而要进行多功能纳米粒子的临床与试验可能更具挑战性,毕竟成像制剂的测试与药物的测试是大不相同的。

更大的问题是,制药公司比较偏爱销售量大的特效药。总体上看,癌症对特效药的模式是一种挑战。它提供的是一个分门别类的市场。这种格局将减缓制药公司进入纳米技术研究领域的步伐。

最后,纳米粒子有无毒性的问题也尚不明朗。因此,世界各国的环境健康与安全当局还在继续探讨如何最有效地管理这类新材料。费拉里说:“这个问题非常重要,但随着时间的推移,患者将强烈要求有新的治疗方法。”今后的纳米药物将至少比现行抗癌制剂的危害更小。若它们确能像预期那样发挥作用,其应用前景将会被看好。