有生物学界“亨利 · 福特”之称的世界著名生物化学家、美国洛克菲勒大学退休教授,早期在令人畏惧的复杂蛋白质合成过程中实现机器自动化操作而获得1984年诺贝尔化学奖的罗伯特 · B · 梅里菲尔德(Robert B. Merrifield,上图),在长期患病后,于今年5月14日在新泽西州克勒斯基尔市其家中逝世,享年84岁。

梅里菲尔德的工作第一次使自然产物及未知异构体的人工制造成为可能,从而为该领域更大范围的研究以及新药的开发开辟了道路。他首创的方法随后被用于装配DNA分子,极大地促进了基因工程的发展。瑞典皇家科学院称其成就为“简单而又巧妙”的构想。

蛋白质和肽是由一个个的氨基酸(像项链上的小珠一样)连接在一起的链状分子。肽是较短的链,含2~20个氨基酸,通常起着激素的作用。而含有100~1000个以上氨基酸的蛋白质,其功能大多在细胞中作为催化各种化学反应的酶。

蛋白质在生物体内的自然生成具有很高的效率,但在实验室中构建要困难得多。首先必须使两个氨基酸分子活化以使它们发生反应,然后将该产物纯化,再激活并加上第三个氨基酸分子,再进行纯化,一直这样重复下去。

尽管每一步反应都能使90%的原材料转变为产物(确实是非常高效的百分比),但反应结束时都有大量的剩余物要处理(这一合成过程非常不容易,美国化学家文森特 · D · 维格诺德(Vincent du Vigneaud)曾因其主要合成了仅含9个氨基酸的催产素而获得1955年度的诺贝尔化学奖)。

梅里菲尔德的妙想是:先将所要合成肽链的第一个氨基酸固定在不溶性塑料小珠上,然后用试剂对其进行洗涤并加上第二个氨基酸,反应效率可高达99. 5%。他之所以能获成功,是因为在每步反应结束时,可以简易地把剩余反应剂冲洗掉,而使反应产物固着于塑料小珠上以作下一步反应备用(这一构想看似简单,但付出了他3年的强负荷劳动)。

1962年,梅里菲尔德曾在不到一周的时间用该技术合成了含9个氨基酸的激素舒缓激肽。而他在洛克菲勒大学的同事约翰 · 斯图尔特(John Stewart),用老方法花了一年的时间合成了舒缓激肽的3种异构体,后来他采用梅里菲尔德的技术生产出了50多种多肽。

梅里菲尔德很快意识到,这样的高度重复反应过程可以实现自动化操作,尽管大多数专家并不赞同他的看法(其关于舒缓激肽合成的论文的审稿人甚至要求他把文中涉及到自动化操作可能性的“令人遗憾的”提法删除掉)。不管别人怎么说,梅里菲尔德邀请了斯图尔特和洛克菲勒大学仪器商店负责人尼尔斯 · 吉恩伯格(Nils Jernberg)一起合作,用了两年时间在自己家的地下室装配出了一台样机。

该样机由3个基本构件组成:一个是放置氨基酸、试剂和溶剂的系列储备池;一个是连接着适宜管道的反应舱,该管道可在恰当的时间按顺序导入氨基酸和其他化合物,并可把反应后剩余的化合物冲洗掉;还有一个是控制所有操作过程的程序装置(利用这台仪器,将正在生成的多肽增长6个氨基酸只需24小时,而以前则要花几个月的时间)。

梅里菲尔德与同事伯恩德 · 盖特(Bernd Gutte)用这台设备合成了含有124个氨基酸的核糖核酸酶。用该设备完成的这一合成过程包括369个化学反应共11391个步骤,这是酶的第一次完全在实验室合成。这台原始的、在家中制造的仪器目前存放在史密森学会。

梅里菲尔德与盖特制成的第一台自动化合成仪存放在史密森学会

梅里菲尔德和洛克菲勒大学都没有为该方法或该仪器申报专利,这项技术很快就在其他机构和企业得到了广泛的应用。不过,它还只是用于合成不超过100个氨基酸的多肽链,而遗传工程技术随后被证明,对于生产更大的蛋白质,不仅更加便宜而且更为有效。

此后,梅里菲尔德花费了大量的业余时间在完善这项技术,并合成了更长更复杂的蛋白质分子。他后来曾说过,他花了很长的时间来完成他的构想。“那时,有人总是问我是不是有一个像‘尤里卡’那样的重大计划,其实过奖了,”他说,“重要的是,我本人一直在实验室工作”,知道研究人员需要更简易的技术。“我确信,有几个星期或几个月的时间,一定能够找到一个好办法,后来我终于完成了采用聚合物作支撑的构想。”

梅里菲尔德,1921年7月15日生于得克萨斯州的沃思堡。两年后随着其父亲找工作而移居加利福尼亚州,他的父亲在美国经济大萧条时期是一名家具推销员。据他自己估计,年少的梅里菲尔德随着其父亲在加州沿海找工作而至少转过40所学校。

直到他上高中时,全家才在蒙特贝罗定居下来,在那里,他开始对自然科学特别是化学和天文学产生了兴趣。他自己磨镜片,制作望远镜,他唯一所获荣誉是在年度科学博览会上得过一次亚军。

上大学时,他起先是在当时的帕萨迪纳专科学校注册入学的,两年后才转学到加州大学洛杉矶分校,他在那里获得了生物化学的学士学位和博士学位。1949年博士研究生毕业后,他应聘到当时的洛克菲勒医学研究所工作。

梅里菲尔德夫人伊丽莎白说:“他星期天从加州大学洛杉矶分校毕业,星期一我们就结婚了,星期二我们动身去了纽约。”

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退休后他也没有放弃他的科学研究,几年前他还在洛克菲勒大学的实验室工作。

空闲时,梅里菲尔德是一个很棒的乒乓球选手,喜欢打着背包徒步旅行,他还曾担任过一段时间的童子军领导。其女儿说,她最喜欢的一次度假,是全家人挤坐在一辆小面包车上到全国各地去野营。

空暇时间,他总是在他家附近“修修补补”的。在他获得诺贝尔奖时,他曾对来采访的《时代》杂志记者说,“我可以在街上扫树叶来度过余生。”