20世纪60年代,菲利普·D·劳利(Philip D. Lawley)等人最先发现DNA是致癌化学物攻击的目标,从而在世界上首次证明了DNA损伤是造成癌症的根本原因。而在当时,人们认为蛋白质是致癌物质攻击的最初位点。现在,癌症是一种遗传性疾病的基础已经得到了普遍接受。

 

3-劳利

毕生专注于医学科研事业的英国癌症研究院(ICR)著名科学家,菲利普·D·劳利于去年12月18日逝世,享年84岁

 

  1953年,詹姆斯·D·沃森(James D.Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)揭示了DNA的双螺旋结构。也就是在那一年,菲利普·劳利进入了切斯特比蒂研究院(CBRI)――即现在的英国癌症研究院(ICR),从事致癌、致突变烷化剂(如氮芥等抗肿瘤药物)的化学研究。
 

向惯有思维发起挑战

  1957年,通过物理化学的方法,劳利发现烷化剂中带正电的原子会与DNA碱基(即代表遗传密码的“字母”:A,T,G,C)上带负电的原子相互作用,形成稳定的化学结构――DNA加和物。DNA加和物会导致DNA在复制过程中出现错误配对,进而引起突变。而当时,科学家们普遍相信致癌物质与DNA的反应在化学上属于可逆反应,并且十分微弱。
 
  到了上世纪50年代末,劳利开始与化学家彼得·布鲁克斯(Peter Brookes)合作。他们意识到,必须建立一种基于活体的、更加灵敏有效的针对DNA加和物的检测方法。而放射性同位素标记法便是一种十分理想的方案。当时,位于阿默舍姆的英国国立放射化学中心正在制造放射性同位素标记的芥子气。芥子气在一战时曾被用作化学武器,是一种能够诱使DNA发生突变的化学制剂,同时也是致癌物质。此外,它也是CBRI研发的抗肿瘤药物留可兰和马法兰的原型。
 
  劳利和布鲁克斯原计划在实验中使用少量放射性同位素标记的芥子气,尽管用量很少,但这一想法依然在切尔西引起了恐慌,他们不得不从切尔西的实验室转移到CBRI位于白金汉郡的珀勒兹伍德研究工作站(pollards wood),继续他们的研究工作。
 
  珀勒兹伍德实验室位于小查尔芬特附近,毗邻英国国立放射化学中心,占地60英亩,树林茂密,环境清幽。劳利和布鲁克斯在这里继续着他们关于诱变剂和致癌物质与DNA结合的研究。1960年,他们在《生物化学》杂志上发表论文,报道了他们的研究成果:在病毒、细菌、人工培养的小鼠肿瘤细胞和小鼠的癌组织中,都发现了芥子气与DNA中的鸟嘌呤所形成的加和物。芥子气之所以具有极强的细胞毒性,是因为它们能通过与DNA双螺旋的两条互补链产生交联,阻碍DNA复制和细胞分裂。
 
  此外,他们还证实了某些具有抵抗芥子气能力的细菌能通过其自身产生的生物酶来清除DNA加和物。这是科学家第一次以令人信服的证据表明生物体内存在清除DNA加和物的修复机制。50多年后的今天,人们已经很清楚,很多时候,恰恰是由于DNA修复机制没能及时修复基因突变而导致人类患上癌症。
 

颠覆了当时主流观点

  1964年,劳利和布鲁克斯发表在《自然》杂志上的一篇论文注定将成为该领域的里程碑:他们用多环芳烃(PAHs)证明了致癌力和其与DNA的结合能力存在定量关系。PAHs是煤、石油、木材、烟草、有机高分子化合物等有机物不完全燃烧的产物,广泛地分布于环境中,可以在我们生活的每一个角落发现。虽然它们在化学上是惰性的,但是,其中很多经过代谢活化后都具有潜在的致癌性。
 
  劳利和布鲁克斯利用放射性同位素标记系列PAHs观察其在小鼠皮肤上的致癌能力。结果表明:PAHs的致癌能力与其和DNA的结合能力呈正相关;同时,实验还证明PAHs的致癌能力与蛋白质或RNA的结合能力没有关联。这一开创性的发现颠覆了当时的主流观点,即蛋白质是致癌物质主要攻击对象,癌症研究的方向也从此改变。
 
  之后,劳利继续在解析致癌物质与DNA反应的细节方面取得突破。他描述了强力烷化诱变剂是如何与DNA上决定碱基配对的原子相互作用,从而导致点突变。而现在人们已经知道点突变广泛存在于一系列的人类癌症基因中。他还发现06-甲基化鸟嘌呤-DNA转甲基酶,可以有选择性地修复这种被化学修饰的DNA碱基。
 

一个善良诙谐风趣的人

  菲利普·劳利1927年7月4日生于英国斯塔福德郡的阿伯茨布罗姆利,父母都是教师,其父亲在一战中曾遭遇过芥子气袭击。1949年,劳利获得牛津大学的化学学士,1953年获得诺丁汉大学的博士学位。
 
  劳利外表看似羞涩腼腆,其实他是一个善良的人,有着超凡的洞察力和非凡的记忆力,学识深厚、诙谐风趣、思想开明并且为人正直。他从不追随潮流,喜欢和同事们分享实验的乐趣。他的文字简明而优雅,下笔成文,非常喜欢与人交谈,常常与身边的同事展开热烈的讨论,甚至会和陌生人谈得兴起而忘记了时间。他的谈话内容非常丰富,囊括了他的各种兴趣,如爵士乐、绘画、阅读、宠物狗和老式有轨电车,等等。
 
  劳利1975年被授予理学博士,1983年成为伦敦大学的教授,从事化学制品致癌机制的研究。1987年,他获得了欧洲环境诱变剂学会奖,随后在1990年成为了英国环境诱变剂学会的成员。2002年他成为了ICR的准会员。2003年1月,为了纪念劳利和布鲁克斯所取得的成就,ICR耗资2100万英镑建起了位于萨顿的实验室,并以他们的名字命名这座实验室。
 
  劳利于1992年正式退休,但仍然继续在位于萨顿的实验室里工作了很多年。人们从他身上体会到了学识、友善和睿智,他对人们的影响十分深远。
 
  今天,劳利教授永远离开了我们,离开了他深爱的家庭,他的妻子、他的女儿、儿子和他的孙辈们……
 
 

资料来源 Nature

责任编辑 则 鸣

 

 

打开生命之门的DNA双螺旋结构

遗传学从二十世纪初就已成为生物学领域最活跃的学科之一,吸引了众多生物学家投入研究。DNA是如何遗传的,其分子结构是破译遗传密码的关键。前后40年间,生物学家提出了很多结构模型,但都不成功。直到1953年才由沃森和克里克给它画上了一个圆满的句号。

DNA双螺旋结构显示,其由两条右旋但反向的链绕同一个轴盘旋而成,活像一个螺旋形的梯子,而生命的遗传密码就排列在梯子的横档上(两股核苷酸碱基的任意排列顺序),为破译生物的遗传密码提供了依据,并引发了“分子生物学”的新科学的诞生。

今天,沃森和克里克的名字已经永远和DNA双螺旋的发现联系在了一起。