锌指技术：依赖于天然物质――锌指――可在特定的位点插入新的基因，有望应用于多种疾病的基因治疗，甚至可对人类精子或卵子进行遗传改造。理论上，锌指技术还可作用于任何动植物染色体上的任何位点，可以常规生产出各种能有效治疗人类疾病的新型农作物。
锌指技术
迄今为止，可能是惟一的一位被治愈的艾滋病患者同时也患有白血病，为了治疗白血病，他在柏林接受了骨髓移植；而骨髓的供体恰恰对艾滋病病毒天然免疫。
如果人类的血细胞可模拟天然的突变，那么人类便可对那些致命的病毒产生免疫力。事实上，目前仍无特别好的方法来精确修饰人类DNA。不过，如果采用一种全新而又安全有效的基因修饰技术，情况就会截然不同。
宾夕法尼亚大学阿布拉姆森癌症中心转化医学研究部主任卡尔·琼（Carl June）领衔的课题组，就应用了这样一种技术破坏患者T细胞内受艾滋病病毒攻击的基因，并把处理后的细胞回输入人体内。目前相应的临床试验正在进行，进一步观察回输的处理细胞是否可重建患者体内的免疫系统，并免受病毒的攻击。
该技术主要依赖于天然的物质――锌指，可在特定的位点插入新的基因，从而有望应用于基因治疗。也有其他研究人员计划利用锌指技术对玻璃罩娃娃病、血友病和镰状细胞性贫血等疾病进行基因治疗。
理论上，锌指技术可作用于任何动植物染色体上的任何位点。那样的话，就可常规生产出各种能有效治疗人类疾病的新型农作物；如伦理允许，甚至可对人类精子或卵子进行遗传改造。
生物学家通过多年的努力，已经掌握如何修饰DNA天然识别系统，进而改变基因的功能。每个天然的锌指在DNA分子上可识别3个碱基对或靶点，研究人员通过将3——4个锌指接连成串，即可人工合成能识别特定靶点的新蛋白。
加利福尼亚州里士满的桑加莫生物科学公司研发出一套新的系统，或者从某种程度上说，这一系统是属于锌指协会（由乔昂格和沃伊塔斯两人创立）的科研人员研发的。
桑加莫公司是由爱德华二世后人爱德华·O·兰菲尔（Edward O. Lanphier）在1995年创立的，之前他在一家基因治疗公司担任首席执行官。当兰菲尔在阅读了英国蛋白质晶体学家阿伦·克卢格（Aaron Klug）一篇关于锌指的文献后，便敏锐地洞察到该技术可用于基因工程，于是购买了克卢格的公司，并与克卢格、卡尔·O·帕博（Carl O. Pabo）等一起改善该技术，并致力于研究可配对任何DNA序列的锌指联合技术。
“如今我们拥有锌指的整个字母表，”兰菲尔说，“想当初公司刚刚成立时，那感觉就像是用两个手指在编写小说。”锌指蛋白有许多潜在的作用，比如锌指蛋白可以识别并结合到具有基因调节功能的特定位点上。
前景广阔
锌指更强大的功能还表现在它可以像文字处理系统一样，对整个基因组进行剪切和粘贴。如两个锌指与DNA切割蛋白结合，便可切割两个锌指间与DNA特异结合的特定序列。通常细胞可以迅速修复还原，然而有时基因功能会受到破坏；而利用该原理可以在白细胞内导入破坏AIDS病毒受体的基因进行治疗。
如果在锌指切割DNA的同时将新的基因插入细胞内，新插入的基因即可通过细胞修复系统融入DNA的破损处。绝大多数基因技术只是以病毒为载体把新的基因传入细胞内，而并非在病毒的特定位点上直接插入目标基因。
锌指是活细胞蛋白中必不可少的组成部分，可调节基因“开”或“关”，其得名于结构中央的“锌”原子；而锌连接两个蛋白回路，形成好像“手指”样的结构。锌指能识别特定的DNA序列，并介导调控蛋白至其靶基因的起始部位。
在麻省总医院进行锌指蛋白设计研究的生物学家J·基思·乔昂格（J.Keith Joung）说：“我认为该技术的应用范围很广，许多之前无法进行的实验，如今利用该技术都可以实施开展。”
丹尼尔·F·沃伊塔斯（Daniel F.Voytas）是明尼苏达大学的植物遗传学家，他认为，锌指技术可以改变植物中的植物油成分、合成的碳水化合物类型或二氧化碳的摄取方式。“利用这一技术，我们可以对任何植物物种进行改造。”
锌指技术也可用在“性状复合（trait stacking）”方面，即将数个有益的基因集中在同一部位上，从而避免重复检测所造成的浪费。因为被遗传学改变的植物要求每改变一个位点都必须验证其安全性。
尽管锌指技术已准备了一段很长的时间，然而在设计中还存在着一定的不足。为了保证对基因的剪切准确无误，如今只应用于少数实验室。但支持者们预测，不久的将来，该技术会很快普及。
桑加莫公司在同行中处于领先地位，并把锌指蛋白的制造专利权授予了位于圣路易斯州的西格玛·奥德里奇公司。该公司为切割基因组任意位点的锌指蛋白开价3.9万美元，切割常见的人类基因锌指蛋白价格为1.2万美元。西格玛·奥德里奇公司利用该技术已培养出模拟人类疾病的遗传缺陷小鼠，如一只存在精神分裂症的小鼠售价100美元。
西格玛·奥德里奇公司生物技术部总裁大卫·斯默尔（David Smoller）认为此技术切实可行，他在2006年从桑加莫公司得到该技术的专利权。“这项技术十分神奇，是技术革新的一个重要转折点。”
桑加莫公司把利用锌指技术发明的农作物专利权授予了美国陶氏益农公司（世界领先的五大农药跨国公司之一），而桑加莫公司只保留该技术在医药学方面的应用权。目前有4个Ⅱ期临床试验在进行，包括糖尿病神经病变和肌萎缩侧索硬化症的治疗。
为了治疗艾滋病，桑加莫公司和宾夕法尼亚大学在2009年2月开始了一项临床试验。通常，艾滋病病毒进入免疫系统的T细胞内与其受体CCR5结合，然而有大约10％的欧洲患者存在CCR5基因突变而功能丧失。人类的基因中如有两个拷贝天然缺失，那么他们T细胞的表面就不存在CCR5，艾滋病病毒就无法与之结合。因此这类人群对HIV病毒有很高的抵抗力。
利用锌指技术处理分离的患者T细胞，敲除CCR5基因，然后将这些处理过的细胞经增殖后回输入患者体内。在小鼠的动物实验中，和未经处理的细胞相比，处理后的细胞抵抗艾滋病病毒的天然优势非常大。
隐患依存
锌指技术能否让基因治疗实际应用于临床目前尚不确定。宾夕法尼亚大学的血友病专家凯瑟琳·A·海伊（Katherine A. High）说：“临床试验尚在早期阶段，故目前不宜这么早下定案。”
得克萨斯大学的儿童遗传学家马修·H·波蒂厄斯（Matthew H. Porteus）认为：“此技术有望解决基因治疗领域存在的许多问题。”但他同时也认为，尽管最细致地设计锌指，但仍有部分锌指并不与靶位点特异结合，故存在严重的安全隐患。
锌指技术对于干细胞研究者来说可能是上天恩赐的礼物。干细胞从患者体内提取后，必须纠正其遗传问题后方可进一步治疗，但直至目前尚未有好的解决方法。
麻省理工学院怀特黑德研究院的鲁道夫·詹尼士（Rudolf Jaenisch）是一位干细胞研究专家，他在2009年8月的一份报告中指出，利用桑加莫公司设计的锌指切割蛋白，已成功筛选出3种参与胚胎干细胞发育异常的基因。詹尼士认为： “这种技术对人类胚胎干细胞工程来说非常重要。”但由于目前该技术并非十分完善。他补充说：“桑加莫公司提供的锌指有些效果非常好，但有些效果却不太理想。”
锌指技术也可能存在伦理学上的问题，但仅仅是理论上的可能――如卵子或精子的基因修饰可能改变人的生殖细胞。目前基因治疗的对象只是体细胞，并不能遗传给下一代；但如果作用于生殖细胞，则可能会被遗传，许多伦理学家和其他专家均认为不能跨越这条“界线”。因为改变生殖细胞系，即使是因为某些医学原因合法地对人的生殖细胞进行遗传学改变，都可能会在伦理上降低相应的门槛，包括其他那些非医学原因而改变生殖细胞的行为。
多位科学家均不乐意讨论相关话题，或避而不谈锌指技术仍未达到生殖细胞遗传工程所需的无错误配对的标准。但锌指技术确实非常高效，只需对5——10个胚胎进行改造，即可从中获得一个理想的胚胎。这提示着该技术能临床应用于生殖细胞系的修饰。
如大鼠和斑马鱼成功利用锌指修饰生殖细胞系后，波蒂厄斯认为：“原则上并没有理由可解释为何锌指技术不能应用于人类生殖细胞系的修饰。”如果伦理学允许，对影响多个器官的囊性纤维化病行生殖细胞基因治疗，疗效可能更佳。
波蒂厄斯认为：“利用锌指技术可在未受精的卵子上进行治疗，但我认为如今社会仍然不允许这样的做法。”
资料来源 Ten New York Times
责任编辑 则 鸣