生物化学是运用化学的理论和方法研究生命物质，包括蛋白质结构和活性，基因表达和控制等，其任务主要是了解生物的化学组成、结构及生命过程中各种化学变化，是化学和生命科学的第一次交流，并对生命科学的发展产生了巨大的推动和深远的、产生了一系列诺贝尔奖级的重大科学发现，使人们对生命的认识达到了前所未有的高度和深度。如1937年，英籍德裔生物化学家克雷布斯（Krebs）发现三羧酸循环，1953年，沃森（Watson）和克里克（Crick）确定DNA双螺旋结构，1980年，桑格尔和吉尔伯特（Gilbet）设计出测定DNA序列的方法，以及随后的1983年凯利·穆利斯(Kary B.Mullis)发明多聚酶链式反应（PCR）方法，均是生命科学领域划时代的科学成就，人们对疾病的认识由此从解剖学深入到了分子水平。

 

　　然而，很多疾病，如肿瘤，是多基因遗传病，单个基因的研究不能完成展示其发生机制。因此，人类完成了二十世纪科学史上三大工程之一――人类基因组测序。人们曾热切期待，人类基因组计划的实施可以使人类一劳永逸地解决生命和健康的重大问题。然而，人们最终发现，如何理解这个天书一样的4个碱基排列而成的基因组序列深奥的生物学意义和功能才是更大的挑战。传统的遗传学方法，包括基因敲除和基因沉默，在注释基因功能时有周期长、费用高、受“时”“空”限制、不灵活等缺点。人类全面认识自我还有很远的路要走，化学再一次走到了生命科学舞台的中央，进入聚光灯之下与生命科学再次对话，由此产生了新的学科“化学生物学”。

 

　　二十世纪九十年代，哈佛大学的施雷伯（Schreiber）提出了“一个基因对应一个小分子激活剂和一个小分子抑制剂；一个酶对应一个小分子激活剂和一个小分子抑制剂”的宏伟计划，化学生物学在此理念上发展起来。化学生物学是从化学的角度出发，研究化学小分子与生物大分子的相互作用。它是利用化学小分子作为工具来解决生物学基本问题，并期望在此基础上发现和优化具有重要生理病理调控作用的化学小分子药物。

 

　　如今，化学家和生物学家进行交叉合作，以活性小分子化合物作为探针研究重要细胞生命活动规律为目的的化学生物学蓬勃发展。化学生物学与遗传学和基因组方法形成互补，已经成为研究基因功能的有效工具，并且与基因组方法相比具有高效、省时、省力、省钱的特色，为功能基因组和创新药物研究提供了一条新的思路、策略和方法。利用化学方法对活性小分子进行标记，进而发掘其分子靶点，从而揭示细胞生命活动的规律，越来越受重视――化学小分子探针日益成为攻克生物医学难题的利器，也将改变现有的药物研究与开发的模式。

 

　　化学生物学从提出到现在，无论是国际还是国内学术界，其主力是化学家，生物学家很少。然而，生命是高度复杂的，生命领域的科学问题是多样的，生命和健康的问题只能从基因、蛋白、糖、脂等不同的角度去逐一解析。化学生物学作为解决生命科学的一种新的思路，提出者可以是化学家，其内涵和发展则应该是化学和生物学的交融。化学家不能有效把握生命科学最前沿的方向；而生物学家不能设计、合成有效的化学分子工具，两者均不可或缺。为了解决生命和健康领域的问题，化学生物学还需要走向进一步的分工。

　　核酸与蛋白质是构成生物体的主要大分子。曾经，人们认为DNA或者RNA的变化能代表蛋白质的变化，一个基因对应一个蛋白质，但实际上蛋白质的变化远比核酸的变化要复杂得多。基因组包含遗传信息，并通过中心法则指导蛋白质的翻译合成，但这只是蛋白质的初级产品，经过剪切加工和翻译后修饰的蛋白质才是构成细胞并发挥各种功能的最终材料。

 

　　蛋白质翻译后修饰使蛋白质组的复杂性远大于基因组和转录组，生命的复杂性基于蛋白质；尽管所有的细胞都拥有同样的基因组，但在不同的细胞内会有不同的蛋白质处在活跃状态。即使是相同的蛋白质也处于不同的修饰状态，蛋白质是机体各种不同类型细胞之间差异的决定因素。同样，病变细胞和正常细胞的差异在很大程度上也是由功能基因及其合成蛋白质的不同来决定的。从整体上系统的解析生命体内蛋白质组的组成及变化无疑有极其重要的生物学意义。

 

　　1993年，澳大利亚麦考瑞大学的马克·威尔金斯（Marc Wilkins）和基思·威廉姆斯（Keith Williams）首先提出“蛋白质组学”的概念，并将其定义为系统鉴定基因组所互补的全部蛋白质，或功能地注释全部基因组。随着人类基因组全基因组序列的破译和功能基因组研究的展开，生命科学家开始关注蛋白质组学的研究。蛋白质组学成为后基因组时代生命科学领域的重要的学科之一。《自然》、《科学》杂志在2001年2月公布人类基因组草图的同时，分别发表了“And now for the proteome”和“Proteomics in genomeland”的述评与展望，将蛋白质组学的地位提到前所未有的高度。

 

　　毋庸置疑，蛋白质本身的存在形式和活动规律，如翻译后修饰、蛋白质间相互作用以及蛋白质构象等问题，仍依赖于直接对蛋白质的研究来解决。蛋白质的复杂性远大于基因组，蛋白质复杂的翻译后修饰、蛋白质的亚细胞定位或迁移、蛋白质―蛋白质相互作用等则几乎无法从mRNA水平来判断。同时，蛋白质无法像基因一样实现PCR的扩增，因此蛋白质组的解析难度远大于基因组。虽然蛋白质的可变性和多样性等特殊性质导致了蛋白质研究技术远远比核酸技术要复杂和困难得多，但正是这些特性参与和影响着整个生命过程。因此利用小分子化学物作为探针，研究复杂的蛋白质组体系成为一种可能。美国斯克里普斯研究所的本杰明·J·格拉瓦特（Benjamin J Cravatt）以及当时任职华盛顿大学的鲁迪·埃伯索尔德（Ruedi Aebersold）分别提出了ABPP和ICAT策略和方法，他们是化学蛋白质组学的先驱。化学蛋白质组学实际上是化学生物学的学术思想在蛋白质组解析这个生命科学问题上的运用和体现，是化学生物学研究的前沿领域之一。

 

　　药物研发的瓶颈之一是药物靶标的发现，目前已知的药物靶标90%以上是蛋白质。药物靶标的识别和蛋白质翻译后修饰是化学生物学领域的前沿科学问题。以药物靶标为例，基因组研究提示，人类有3万个基因和更多的蛋白，其中人类疾病的药物潜在靶点粗略估计大约有5 000～10 000个。然而在过去100年中发现的靶点，仅约有500～1 000个蛋白。因此，后基因组时代的一个紧迫的任务是研究部门和制药工业应该迅速发现有靶标价值的信息并开发成为治疗人类疾病的药物。

　　有学者把药物蛋白质组学归于化学蛋白质组学，笔者为了更清晰地展示药物蛋白质组学的研究内容和特点，特别将其单列。事实上两者各有侧重，如果说化学蛋白质组学强调的是用化学的手段在蛋白质组学研究中的应用，药物蛋白质组学则是把蛋白质组学的理念和技术应用于药物的研发和应用，为药物的靶标识别和分子药理学的研究提供工具，为靶向治疗和个体化治疗提供了重要的信息基础，是化学与生物学对话并向临床转化的重要切入点。药物蛋白质组学研究的内容包括发现所有可能的药物作用靶点，也包括应用蛋白质组学方法研究药物作用机制；药物作用的特异蛋白作为患者选择有效药物的依据和临床诊断的标志物或将患者分类并给予个体化治疗。

 

　　与药物基因组学相比，药物蛋白质组学在药物个体化治疗方面也有其独特价值。我们知道，一个人的基因组一生不变，但生命状态一直在改变，青年时适合的药物到老年时不一定适合，甚至今年适合的明年就不适合，在治疗的过程中也会改变。所以，以基因组的差异为基础的个体化治疗存在难以逾越的困难。而蛋白质是生命活动的执行者，是最能够实时反映机体生命状态的指标，通过蛋白质组学发现的个体化治疗的标志物，其不仅可以实现个体之间的差异，还能实现一个个体不同状态下、不同时间、不同环境因素下的差异，实现个体化、实时化的最贴切的治疗。

 

　　一个成功的例子是上海交通大学医学院陈竺、陈赛娟院士领导的课题组应用化学蛋白质组学技术，解析三氧化二砷(俗称砒霜)治疗急性早幼粒细胞性白血病的分子机制，揭示了癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点。发现三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生构象变化和多聚化，继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。PML-RAR癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡，使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。其研究显示，三氧化二砷与全反式维甲酸的作用位点不同，因此解释了临床上两者联合给药的效果更佳，以及对一种化合物耐药后另一种仍然有效的现象。事实上，这是一个蛋白质药物靶标可以实时地实现指导临床用药的非常经典的案例。

 

　　另外，药物蛋白质组学也给中药及天然化合物的研究带来了新的思路。中药及天然化合物的化学成分复杂，药理作用具有多靶点、多环节、多层次的特点。由于各种疾病的发生和药物治疗靶点大多数是在蛋白质水平，而化学蛋白质组学是以细胞内全部蛋白质及其活动方式为研究对象，非常适用于寻找药物靶点，减少对靶点寻找中的盲目性，加快靶点的探测速度，增加新药的临床实验通过率，同时为中药现代化及天然产物的研究带来了机遇。

 

　　笔者所在的上海交通大学医学院细胞分化与凋亡重点实验室就利用蛋白质组学研究化合物天然产物领域作了很有意义的探索，并发现了多个有重要治疗价值的靶标和化合物。