中风恢复的关键是巧妙地使脑细胞恢复健康而在此过程中不造成更多的损伤。一个聪明的给药系统就能做这个把戏。
莫莉·绍伊赫特研发了一种聚合物，能在对大脑造成最小损伤的情况下把药物输送到大脑
莫莉·绍伊赫特（Molly Shoichet）弹出针头上的帽子，轻推柱塞直到一小颗珠粒状的物质出现。她把注射器上下颠倒，但是那个小小的球泡依然保持不动。液体几乎立即就变成了凝胶――绍伊赫特希望通过凝胶能把药物直接输送到大脑。
注射器中的物质是称为水凝胶的三维网状聚合物。当它顺着狭窄的针头流下来时，是一种粘性流体，一旦把它注射到体内，就会变成凝胶。“它会迅速胶化，这一点非常重要，这样它就不会扩散得太快。”绍伊赫特说，她是加拿大多伦多大学的一位聚合物化学家和生物医学工程师。
绍伊赫特设计用水凝胶来帮助修复中风后被剥夺了氧气的大脑组织。大脑具有自我更新的细胞叫做神经干细胞，能够分化成多种细胞类型。中风后，这些细胞会移动到损伤处进行修复，但是作为一般规则，没有足够的细胞能发育成为功能组织，所以持续的损伤迹象还会存在。为了巧妙地使大脑愈合，研究者面临两个主要的挑战：一个是如何保持细胞存活足够长的时间让它们发育成熟，另一个是如何将它们整合到神经回路，使它们能够修复组织、恢复功能。
水凝胶策略旨在解决这两个问题，就像一个园丁准备种植时，会把最好的土壤混合在一起，并且加上数量合适的化肥，绍伊赫特正在创造灵活的肥料来喂食和培养未成熟的脑细胞。
绍伊赫特从2008年开始研究中风，她的实验室正在与多伦多大学的神经外科医生查尔斯·塔特（Charles Tator）及其研究生迪恩皮·古普塔（Dimpy Gupta）合作，设计一种能用于治疗脊髓损伤的水凝胶。这种材料必须足够液体化，能流过超细针，但是又必须足够坚固，在被注射到脊髓和包裹着它的厚厚的隔膜之间的空隙时能留在原地不动。多伦多大学干细胞生物学家辛迪·莫斯黑德（Cindi Morshead）从事脊髓损伤项目的另一部分研究工作，建议他们尝试用一种类似的方法修复中风损伤的大脑。
2006年，莫斯黑德使用两个生长因子输注来巧妙地使中风损伤的小鼠大脑愈合。在中风发作4天后，她使用称为插管的中空管，连续7天把表皮生长因子输注到小鼠大脑，促使小数目的干细胞在大脑中增殖并迁移到损伤部位。然后，她连续7天输注红细胞生成素，促进干细胞分化成神经细胞。这种组合生效了，损伤部位的神经细胞数量增多，损伤区域也变小了。
避开健康组织
麻烦是这项技术要求进行外科手术，会损伤健康的大脑组织。“手术太具有侵害性了。”莫斯黑德说，她好奇绍伊赫特的水凝胶是否能消除使用插管的需要。
绍伊赫特面临的第一个挑战是寻找到一种方法让生长因子既能连续释放也能持久释放：一种生长因子需要在中风4天后释放，第二种生长因子需要在7天后释放，而每一种生长因子都需要持续释放一周。
控制给药的一种方法是把药物包裹在一种聚合物中，使药物在体内的分解有时间节奏。这是绍伊赫特的专业领域之一。在美国马萨诸塞州阿姆赫斯特大学修得聚合物科学与工程博士学位之后，她加入了位于罗德岛普罗维登斯的西托医疗公司，她在那里设计用来包裹治疗帕金森症、糖尿病和慢性疼痛的药物聚合物。就在这里，她的材料专业受到了生命科学的影响。“我周围是非常聪明的生物学家，”她说，“不是从架子上捡现成的东西看它是否有效，我要设计一种材料来产生他们想要的反应。”
对于水凝胶，绍伊赫特先是把纳米尺寸的液滴状的每一种生长因子包裹在聚合物中，接着她在促红细胞生成素包裹中加入一层聚癸二酸，使得药物不会在同一时间与内皮生长因子一起被释放。然后，她把液珠悬浮于凝胶中。为了在研发中拔得头筹，她继而在中风老鼠模型中进行测试。
绍伊赫特、莫斯黑德和她们的合作者固定了一个小圆盘，在颅骨开了一个洞，把水凝胶直接滴落到中风损伤的小鼠大脑。这样做是有效果的：与那些通过插管接收生长因子的小鼠相比，这些小鼠大脑的死亡组织的区域变小了，在损伤区域有了更多存活的神经细胞，炎症更少了。因为4天的延迟意味着几乎很少的细胞仍然还活着，研究者看到的大脑中存活的神经细胞可能是新生的细胞而不是修复的细胞。
尽管绍伊赫特和莫斯黑德最感兴趣的是中风后使用大脑现有的干细胞进行自我修复，她们也进行了干细胞移植实验。在未发表的研究工作中，她们把水凝胶与来自一个健康的成年小鼠的神经干细胞混合在一起，然后直接注射到中风损伤的小鼠大脑中。这些通过水凝胶导入的细胞比直接移植的细胞存活得更久，但是结果还是达不到绍伊赫特的目标。她希望让干细胞在移植之前分化，从而增加神经细胞的数量。
年轻的心
绍伊赫特和莫斯黑德对她们的水凝胶方法依然很乐观。这种方法避免了静脉注射干细胞或药物面临的并发症，这是一种在早期临床试验中经过测试的方法。静脉注射的主要问题是血脑屏障限制了生长因子进入大脑的通路，所以通常需要更高的药物剂量，而这会导致副作用。
绍伊赫特和莫斯黑德正在配置水凝胶的成分，以改善其药效。她们添加了环孢素，一种促进神经前体细胞存活的药物。她们还在寻找能帮助修复损伤部位的其他分子和策略，比如分解中风后通常会形成的神经胶质组织的疤痕。
另一个目标是看看水凝胶疗法是否对年长的哺乳动物有效，因为“这是中风损伤的最主要的人群，而且年长者的身体没有年轻人的身体那么好恢复。”莫斯黑德说。
其他研究者也在研发修复中风损伤大脑的生物材料。没有一个研究组复制了绍伊赫特和莫斯黑德研究组的侵害性较小的水凝胶方法，但是一些研究组的研究沿着类似的路径。例如，日本的名古屋城市大学医学科学研究生院的一个研究组在小鼠大脑中注入了镶有一种生长因子的明胶微球。胰岛素生长因子1增加了称为脑室下区的一部分大脑区域中的神经细胞的数量；肝细胞生长因子增加了从脑室下区迁移到损伤部位的神经细胞的数量。
对专注于再生神经组织的科学家来说，突破大脑的保护屏障是一个挑战。然而绍伊赫特和莫斯黑德认为，她们正在逐渐接近找到帮助大脑自我修复的方法。
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐