卡斯皮想知道她的实验小鼠身上是否也发生了类似的事情，但这些小鼠从未接触过传染性病原体。她说：“我们首先想到的是，在一个健康的个体身上，你在哪里能发现大量的细菌？对了，就是肠道。”

 

　　针对一组有自身免疫性倾向的小鼠，在它们出生前和出生后，研究团队通过两次注射混合抗生素达到尽可能彻底消除它们体内肠道微生物群的目的。果然，与未接受注射的小鼠相比，接受注射的小鼠患葡萄膜炎的可能性更小，而未接受注射的小鼠一般在4星期左右就会患上葡萄膜炎；而且接受抗生素注射的小鼠即使患病时，症状也不那么严重。这表明，肠道中的一些微生物激活了IRBP特异性T细胞，从而引发疾病。

 

　　微生物群和自身免疫之间存在关联并非新鲜事。众所周知，患有各种自身免疫性疾病的患者体内的肠道微生物群落发生了改变。将多发性硬化症（MS）患者的排泄物成分注射到易于发生自身免疫性疾病的实验室小鼠体内，可在小鼠体内诱发疾病症状。相反地，抗生素治疗或在无菌环境中居住，可以治疗、治愈或预防这些啮齿动物发生自身免疫性疾病。其中一些自身免疫﹣微生物群的关联被认为是来自共生细菌的化学信号，这些信号可以触发T细胞进入发炎处。直到最近几年，研究人员才开始思考是否肠道细菌和人类共享的抗原引发了疾病。

 

　　卡斯皮表示，尽管已有几十年的时间，人们对生活在人体表和人体内的微生物生态系统的了解日益加深，但对分子拟态概念的关注很少。卡斯皮和同事们于2015年发表的研究结果指出：“这是我们第一次证明看起来相似的抗原可能来自我们自己的肠道菌群，且我们无法与之隔离。”

 

　　卡斯皮仍在寻找确凿的证据，证明共生拟态导致她的实验小鼠发展出自身免疫性葡萄膜炎。她的研究团队正试图找出哪些细菌抗原协助了IRBP反应性T细胞，以及这些细胞是如何被调控从而攻击眼睛的。自从她开启这个项目以来，这个想法得到了其他几个研究团队的支持。过去几年，研究人员将共生微生物与自身免疫性疾病联系在一起，包括多发性硬化症、狼疮、青光眼、1型糖尿病和类风湿性关节炎，这表明细菌抗原可以激活人类免疫细胞去攻击人体内自身组织。

 

　　耶鲁大学免疫学家马丁•克里格尔（Martin Kriegel）认为，最近的研究表明，与病原体一样，共生微生物会导致免疫系统与宿主组织发生交叉反应。他表示，现在的挑战在于弄清楚在什么情况下，分子拟态会导致自身免疫性疾病。

 

诱导转变

 

　　最早证明人类细胞产生的分子与细菌产生的分子之间的相似性——病原性或共生性——会导致自身免疫性疾病，包括风湿热（如关节炎、心力衰竭），以及神经系统疾病。早在20世纪50年代，研究人员就怀疑感染A组链球菌可能会以某种方式触发人类免疫细胞攻击心脏组织。直到1962年，这一关联才得到确认，当时哈佛大学的两名研究人员梅尔文•卡普兰（Melvin Kaplan）和玛丽•梅耶塞利安（Mary Meyeserian）对一名11岁男孩的心脏进行了研究。这名男孩死于链球菌感染引发的风湿热。他们在他的心脏中发现了免疫细胞和抗体沉积。他们还用链球菌细胞壁对兔子进行了免疫，发现了兔子血液中的某些东西——后来被证明是抗体——与人类心脏组织发生反应。

 

　　随后在小鼠和人类身上进行的研究显示，在感染A组链球菌时，B细胞会产生抗体，与细菌表面的一个糖基结合，标记出要消灭的微生物。同样的糖基也存在于心脏、皮肤和大脑的蛋白质中，这意味着被激活的免疫细胞也会攻击这些组织。与此同时，携带识别糖基受体的T细胞会增殖，并与抗体一起引发炎症，从而损害心脏，引起神经系统症状。免疫系统对感染的反应变成了对自身的毁灭性攻击。

 

　　自那以后，这种拟态被认为是引发多种自身免疫性疾病的可能因素。例如，有充分证据表明，神经细胞的细胞膜成分与空肠弯曲菌的细胞膜成分的相似之处是神经自身免疫性疾病格林﹣巴利综合征的一个重要原因。另一个确定的例子是多发性硬化症和艾巴氏病毒之间的联系。攻击多发性硬化症患者髓磷脂的T细胞也能识别出艾巴氏病毒抗原，携带该病毒被认为是导致这种疾病的一个危险因素。

 

　　卡斯皮表示，鉴于感染性病原体与宿主自身免疫性疾病之间的联系越来越多，我们很自然地将共生菌视为拟态源。微生物制造的蛋白质和哺乳动物制造的蛋白质之间的分子相似性非常普遍。一项研究报告称，人类与至少一种细菌共享超过99%的少于8个氨基酸的多肽。

 

　　2016年，耶鲁大学医学院临床医师、免疫学家李文及同事们发现，基因易发1型糖尿病的小鼠肠道微生物群组成发生了重大变化。研究人员比对了一种胰腺蛋白的序列，这种蛋白名为胰岛特异性葡萄糖-6磷酸酶催化亚基相关蛋白，简称IGRP，已知IGRP能激活那些1型糖尿病小鼠和人的T细胞攻击胰腺，与细菌蛋白质的数据库对比后，确定了3种共生细菌拟态。当研究人员将受到IGRP拟态刺激的T细胞注射到有患病倾向的小鼠体内时，小鼠尿液中的葡萄糖水平开始升高，这表明，相比正常情况，它们将更早患上糖尿病。给小鼠喂食一种能产生IGRP拟态的细菌，同样可以使小鼠更早患上糖尿病。这项研究首次证明，一种模仿哺乳动物肽的共生体可以直接激活导致1型糖尿病的T细胞。

 

　　可能与人类共生拟态有关的疾病正在迅速增加。2018年3月，克里格尔的团队发表的证据表明，共生拟态可能在狼疮中发挥作用。狼疮是一种免疫系统攻击多种器官的疾病，包括皮肤和肾脏。研究人员发现，针对一种名为Ro60的人类蛋白的抗体是导致狼疮的一个风险因素，可能在患者确诊前数年就存在于血液中。研究人员寻找共生细菌产生的具有相似结构的蛋白质。正如所预料的那样，研究团队发现了由健康个体和狼疮患者的肠道、口腔和皮肤微生物群中的细菌产生的类似人类Ro60的蛋白质。然而，只有狼疮患者携带针对Ro60的抗体和T细胞。研究人员从患者身上分离出Ro60特异性T细胞，发现这些细胞与由肠道共生多形拟杆菌和口腔及皮肤共生丙酸丙酸杆菌产生的Ro60模拟物结合并发生反应。Ro60特异性抗体还能与人类蛋白和细菌模拟物结合。克里格尔表示，这至少表明，共生细菌有可能激活体内Ro60特异性B细胞和T细胞。

 

　　在未发表的研究中，克里格尔的团队还观察到，对自身免疫性疾病抗磷脂综合征相关抗原的特异性T细胞和B细胞与肠道中发现的细菌抗原发生交叉反应。在类风湿关节炎的研究中，波士顿大学和哈佛大学的一组研究人员报告了来自几种不同共生细菌的肽序列和在患者发炎关节的体液中发现的两种抗原的重叠。在实验中，这些细菌肽激活了大约一半患者的T细胞，但没有激活健康个体的T细胞。

 

免疫平衡

 

　　即使共生细菌确实会引发我们自身的免疫攻击，研究人员也一致认为，消除微生物群并不是治疗自身免疫性疾病的方法。常驻细菌对免疫系统至关重要，在某些情况下，它们负责抑制潜在的破坏性免疫反应。卡斯皮说：“没有共生细菌的情况比有共生细菌的情况要糟糕得多。”

 

　　最近的一项研究甚至发现，细菌拟态可以在共生的免疫抑制活动中发挥作用。由几种肠道微生物组成的抗原看起来像胰腺蛋白IGRP，并激活细胞毒性IGRP特异性T细胞的一个子集。这些T细胞进入肠道，杀死其他已知会引起肠道炎症的免疫细胞，从而保护小鼠免受结肠炎的侵袭。

 

　　克里格尔表示，对于自身免疫性疾病风险较高或处于疾病早期阶段的患者来说，清除某些微生物可能是一个值得考虑的策略。他说：“从理论上来说，选择这些病人，确定交叉反应的触发因素并设法将其去除，是可行的。最困难的是如何去除它们。”他表示，对于狼疮患者来说，或许可以使用局部抗生素去除皮肤微生物群中Ro60模拟物的来源。

 

　　卡斯皮对已经在进行中的以共生细菌治疗疾病的方法持怀疑态度。她说：“很多都是诱导效应。共生细菌会引发自身免疫攻击，这并不意味着通过消除诱导效应就可以阻止它。”卡斯皮建议以益生菌的形式添加细菌，而不是去除体内的细菌，她说：“通过使用适当的益生菌，我们仍然有可能影响疾病的发展。”

 

　　苏黎世大学的免疫学家米雷娅•拉莫斯（Mireia Sospedra Ramos）表示，已有一些证据表明，改变肠道微生物组合可能对多发性硬化症患者有益。她指出，有研究表明，服用益生菌可以减少炎症的标志物和该疾病的一些症状。她补充说，同样的共生细菌可能不会对所有患者都有益，因为人们携带着对不同抗原有不同反应的免疫细胞。

 

　　卡斯皮表示，简单地根除或改变单一种类的细菌不太可能解决问题。“我觉得我们很难从分子模拟方面的发现中直接得出治疗方法。我们可能需要调用其他方法来恢复免疫平衡，而不是试图消除最初导致免疫平衡的因素。”

 

　　有证据表明，共生抗原模拟物可以提供使免疫细胞进入免疫特权部位（如眼睛和中枢神经系统）所需的刺激。最近，米雷娅•拉莫斯从一位多发性硬化症患者的脑脊液和脑部病变中分离出T细胞，这些细胞对鸟苷二磷酸岩藻糖合酶有反应。这种酶参与细胞表面蛋白生成，介导人体内各细胞之间的相互作用，尤其是在大脑和肠道中。结果表明，鸟苷二磷酸岩藻糖合酶也可以由几种共生细菌产生。

 

　　拉莫斯及其同事发现，在研究中，大约40%多发性硬化症患者的脑脊液中含有的T细胞，对人类的鸟苷二磷酸岩藻糖合酶有反应。研究人员发现，在他们测试的7名患者中，有4名患者的T细胞与两种细菌制造的酶反应强烈，这两种细菌在多发性硬化症患者的肠道中含量过高。她表示，肠道中细菌鸟苷二磷酸岩藻糖合酶的激活，有可能使T细胞穿过中枢神经血管周围的细胞防御系统，即血脑屏障。拉莫斯假设：“为了跨越血脑屏障，这些T细胞应该是在大脑外部被激活。可能是因为肠道中的T细胞可以识别细菌中的这种蛋白质，然后，由于某些我们尚未了解的原因，可以迁移到大脑中，穿过血脑屏障。在大脑中，识别人体产生的这个酶。”

 

　　尽管共生细菌能够产生慢性自身免疫性疾病的观点仍然是推测，但像这样的实验使克里格尔相信，共生拟态与自身免疫疾病之间的联系是真实存在的。他说：“总的来说，我认为交叉反应的发生毫无疑问会导致疾病。只是很难确切地证明。”

 

第二信号

 

　　在无菌小鼠身上培养能够产生模仿自身抗原蛋白的细菌，肯定会增加小鼠罹患自身免疫疾病的风险，从而暗示一种因果关系的存在，但通常情况下，细菌或其抗原本身的存在并不足以导致疾病。正如20世纪80年代卡斯皮不得不在小鼠模型中使用她的“小秘密”——佐剂触发小鼠患上葡萄膜炎，克里格尔的团队除了喂给小鼠一种细菌用来产生Ro60模拟蛋白，也同样不得不使用佐剂，以引发小鼠的肾脏炎症——狼疮的核心症状。

 

　　这可能是因为免疫系统还有很多预防自身免疫的措施。一个主要的免疫控制是T细胞需要通过至少两种不同的受体进行刺激才能发动攻击。麻省理工学院的免疫学家陈建柱说：“通常，为了激活原始T细胞，身体需要两个信号——抗原和共刺激。”他的研究团队最近在青光眼小鼠模型中发现了共生拟态的作用。最常见的情况是，T细胞从被称为抗原递呈细胞（APCs）的免疫细胞中获得共刺激，APCs是损伤或感染的第一反应者。这些细胞消耗和处理受损的细胞成分或细菌抗原等物质，感知环境，并在必要时给予T细胞攻击的许可。

 

　　在肠道中，APCs通常做相反的事情，提供信号告诉T细胞容忍共生微生物。在这个过程中，一定有什么东西出了问题，使得共生模仿物能够驱动自身免疫。克里格尔说：“你可以想象，一旦基因关联错误，致病反应来得有多快！”

 

　　经历过自身免疫疾病和没有经历过自身免疫疾病的人之间的区别可能与某些微生物的存在数量有关，但也在于人们的免疫系统如何处理这些微生物携带的交叉反应抗原。克里格尔说：“任何疾病都是多因素的。你有错误的基因加上错误的细菌，那么你很容易患病。”

 

　　卡斯皮正试图在她的葡萄膜炎小鼠模型中找出该配方的成分。除了确定IRBP的细菌模拟物外，她的团队还在研究代谢物和其他由共生细菌组成的分子，这些共生细菌可能参与引导IRBP反应性T细胞向促炎表型发展的过程。她说：“这是一个非常复杂的体系。有一些反应甚至发生对抗作用，但分析时需要综合考虑，最终决定机体是否患上疾病。”

 

　　资料来源 The Scientist

本文作者阿曼达·基纳（Amanda B. Keener）是一位居住在科罗拉多州利特尔顿的自由科学记者