6.1

世界各地的科学家正在密切追踪冠状病毒突变的传播,并研究这些突变是否会降低现有疫苗的有效性。

在病毒突变方面,SARS-CoV-2还算不上“天赋异禀”。科学家估计,其含有3万个碱基的RNA基因组每月会有大约两个单个碱基发生突变,其突变速率大约是流感病毒的一半,是艾滋病病毒的1/4。但在一年多的时间里,SARS-CoV-2随意增殖并从一个人体内传染到另一个人体内,它不可避免地发展成一个基因多样化的树,分支出无数不同的变种。

许多变种——由一种特定的突变分类法来定义——相对来说并不起眼。但科学家一直在密切关注三种迅速传播的变种,这三种变种分别在英国、南非和巴西首次被发现,它们都拥有不同寻常的突变群。它们都包含一种名为N501Y的突变,这种突变会影响刺突蛋白的受体结合域(RBD),病毒正是利用这种蛋白结合在人类细胞受体上并进入细胞的。在细胞和动物模型中进行的研究表明,这种突变将SARS-CoV-2的第501号氨基酸——天冬酰胺替换为酪氨酸,可能使其能够与ACE2受体更紧密地结合。

就其本身而言,这种突变并不罕见,但这些变种具有异常大量的其他突变,其中一些突变也发生在刺突蛋白上。伯尔尼大学的分子流行病学家艾玛 · 霍德克罗夫特(Emma Hodcroft)告诉《大西洋月刊》说,病毒行为的实质性变化,比如传播能力的增强,很可能是多重突变而非单一突变造成的。

类似的突变已经在三个独立的变种中出现,而且它们正在扩散,这使得科学家怀疑它们可能具有进化优势。

俄亥俄州立大学的分子病理学家丹尼尔 · 琼斯(Daniel Jones)告诉《科学家》杂志:“它们的刺突蛋白中有8到10个多重突变,这些突变一次性叠加在了一起,这表明这种蛋白质正在经历多重进化和适应过程。我们担心的是,既然这是疫苗研发的目标,并且也是抗体疗法(例如再生元公司鸡尾酒疗法)的目标,那么这可能是一个开端,预示着病毒可以逃避抗体治疗和疫苗覆盖。”

突变对传染性的影响

变得更具传染性通常是很符合病毒的利益的,这样它就能更快地传播和复制。威尔康奈尔医学院的病毒学家约翰 · 摩尔(John Moore)指出,在疫情早期,一种名为D614G刺突蛋白突变激增,在全球范围内占据了主导地位。人们普遍认为,这种突变使病毒更具传染性。

流行病学数据表明,首先在英国发现的D614G谱系的子代变种B.1.1.7也具有更高的传染性,并已传播到世界其他地区。它最近积累的17个突变中有8个突变发生在刺突蛋白中,这可能对ACE2结合和病毒复制有影响。纽约洛克菲勒大学的病毒学家狄奥多拉 · 哈奇奥诺(Theodora Hatziioannou)解释说,如果病毒与体内ACE2受体的结合更紧密,那么它一旦进入机体后就更有能力感染该机体,并且在上呼吸道中产生更多的病毒颗粒,使其更容易传播给其他人,尤其是在出现症状前这一阶段。

她补充说,在她看来,很难将病例激增(包括目前在英国发生的这一波病例激增)明确地归因于单一因素(例如传播能力的增加),而忽略其他驱动因素(例如她认为的无效的封锁政策),“我并不是说传染性(增强)不会造成病例激增。我只是说,这很难证明。”

据《华尔街日报》报道,流行病学家估计,南非新变种B.1.351(也被称为501Y.V2)的传染性比优势谱系要高50%左右,因为它的传播速度很快。

现在就断定一种肆虐于巴西的名为P.1的病毒变种是否天生更具传染性还为时过早。该病毒于2021年1月12日在亚马逊州首次被报道,它与玛瑙斯市的病例灾难式激增有关。研究人员此前曾估计,玛瑙斯市75%的居民已经感染过SARS-CoV-2。但是,位于里约热内卢奥斯瓦尔多 · 克鲁兹研究所的病毒学家帕奥拉 · 雷森迪(Paola Resende)说,目前还不清楚是否是病毒本身的特性导致了病例数的激增,“在巴西,有着大量的派对,拥挤的酒吧,人们逛街不戴口罩。我认为人们这样的行为才是病例增长的主要原因。”

6.2

带有N501Y突变的SARS-CoV-2刺突蛋白模型(上),它影响与人类ACE2受体(下)结合

免疫系统逃逸

我们的免疫系统——尤其是抗体——是对付病毒的强大进化力量。一些病原体,比如流感病毒,也可能是可导致普通感冒的冠状病毒,会将自身的蛋白质突变成新的形状,以逃避抗体的攻击,而抗体的攻击通常会阻碍它们感染细胞,这一过程被称为抗原漂移。哈奇奥诺和她的同事最近发表在bioRxiv上的一篇预印本文章表明,B.1.351变种中出现的RBD突变即是由抗原漂移引起的。该团队从接种了Moderna或辉瑞生物技术公司疫苗的人群身上提取出个体中和抗体,并在该抗体的存在下,将一种携带有SARS-CoV-2优势刺突蛋白的模式病毒传代。根据与哪种抗体一起培养,模式病毒会根据培养环境中的不同抗体而逐渐产生单一突变——要么E484K,要么K417N,要么N501Y,而这些突变均存在于B.1.351中。哈奇奥诺说,这表明“病毒在这些部位发生突变,以逃避抗体的攻击”。

她提醒道,这种抗体逃逸型突变并不一定意味着病毒会导致更严重的疾病或者能完全骗过免疫应答。免疫系统的其他部分可以协助清除病毒。到目前为止,并没有证据表明在南非或巴西发现的变种更致命。基于对若干数据集的分析,英国的科学家提出B.1.1.7病毒比之前的病毒株更为致命的“现实可能性”,但专家说,得出这样的结论还为时尚早。人们关心的另一个问题是,被早前的变异病毒轻微感染后又痊愈的人,是否还会被新的变种感染。

在一项尚未经过同行评议的研究中,南非的科学家通过测试44名COVID-19幸存者抗B.1.351变种的抗体效力,对这种可能性进行了探究。值得注意的是,21名患者的血清样本在体外无法中和病毒。与那些症状较轻的患者相比,来自病情较重的住院患者的抗体对病毒更有效。作者报告说:“这些数据强调了抗原型不同的病毒变种再次感染的可能性。”

关于P.1病毒变种的信息较少,明尼苏达州的卫生官员于1月25日报告在该州发现了这种变种,这是美国首次发现该变种。因为它的突变模式与B.1.351相似——即它共享E484K和K417NRBD突变——“有理由相信,如果对一种变种适用,那么对另一种变种也适用。”摩尔指出。

雷森迪和她的同事最近记录了两例被新的变种病毒再次感染的病例。其中一例即是由P.1引起的再次感染。另一例再次感染的病例则是由P.2引起的。P.2是一种备受关注的最新出现的同类型病毒变种,该变种整体变化较少,但包含有N501Y和E484K突变。鉴于已知SARS-CoV-2会发生再次感染(尽管很罕见),这种轶事性观察并不能告知研究人员,再次感染的情况是否更有可能发生在新型变种身上。然而,“我们需要注意所有位于受体结合域的突变。”雷森迪说道。

对疫苗效力的影响

这种位于RBD(绝大多数疫苗的靶点)的逃逸突变对接种过疫苗的人来说可不是好兆头,因为理论上他们很容易受到新型变种的感染。摩尔指出,虽然m RNA疫苗——如辉瑞生物技术公司和Moderna开发的疫苗——更新起来相对简单,但寻求监管批准和生产新疫苗的过程并不简单。

对于B.1.1.7来说,抗原逃逸并不算是大问题,“因为突变的位置表明它不是一种逃逸突变,”摩尔说,“就我所知,没有人因为英国变种的疫苗有效性问题担心得睡不着觉。”事实上,辉瑞公司最近报告的初步数据表明,他们的m RNA疫苗对B.1.1.7变种与对源自武汉的病毒变种一样有效。

雷森迪说,在巴西,研究人员仍在调查P.1变种对其疫苗敏感性的影响。至于B.1.351变种,哈奇奥诺进行的研究的第二个实验给出了一些启示。她和她的同事对20名接种了Moderna或辉瑞公司疫苗的人含有抗体的血浆进行了检测。该团队测试了血浆对含有新冠病毒优势刺突蛋白和含有经过改造的具有变种病毒RBD突变的假病毒的单独或联合作用。与含有原始刺突蛋白的假病毒相比,这些抗体在中和(含有经过改造的具有变种病毒RBD突变的)假病毒方面的效果明显较差,抗体效价下降至1/3~1/2。“差别真的很小。”她补充道,目前还不完全清楚为什么南非的团队在检测了自然感染的幸存者的抗体对抗实际的RBD蛋白后,发现抗体效力下降得更厉害。

Moderna报告了对8名接种过该公司两剂疫苗的人的血清进行的单独体外检测的初步结果。据报道,该公司的科学家观察到B.1.351变种的抗体效力与早先的变种相比有所下降,但是中和抗体的水平“仍然高于预期的保护水平”。B.1.1.7变种对抗体效价没有影响。

摩尔说:“人们(对疫苗)的担心不无道理,但天不会塌下来。”一些研究人员指出,除了抗体之外,免疫记忆还有其他组成部分,可以防止新变种的严重再感染。而且,由于疫苗——至少是研究中检测过的疫苗——十分有效,“即使抗体的有效性降低到1/10,疫苗仍然对病毒相当有效。”西雅图弗雷德 · 哈金森癌症研究中心的进化生物学家杰西 · 布鲁姆(Jesse Bloom)告诉《纽约时报》。

哈奇奥诺预计,如果任由病毒变种长时间继续传播,积累更多的突变,疫苗制造商可能必须在某个时间点更新他们的疫苗,就像每年注射的流感疫苗一样。目前,“我认为疫苗仍然有效,”她说,“但这只是个开始。它产生了一丁点耐受性,然后等到出现下一组突变时耐受性增多了一点,再下一组突变时耐受性再增多一点,直到最终出现耐药性更为显著的东西。”

与此同时,新的变体正在出现。琼斯和他的同事在俄亥俄州哥伦布市发现了一种新的变种,这种变种不像那三种主要变种那样复杂,但却拥有N501Y序列。他说:“正是在2020年11到12月这一时间段内,我们发现所有这些携带有N501Y突变的新出现的病毒在人群中的比例从低水平上升到非常显著的高比例。”来自俄亥俄州的COH.20G/501Y变种病毒在美国其他地方也有出现,但其传播速度很难确定。

在琼斯最近研究的样本中以及在其他中西部州频繁出现的第二个突变位于刺突(S)RBD之外。“它位于一个控制S蛋白剪切的保守区域,这使得病毒发生功能性变化的可能性增加。”

L452R是另一种正在传播的突变,它与最近在加利福尼亚州暴发的大规模疫情有关,但专家表示,尚不清楚它是否更具传染性。

病毒变种是一种博彩游戏,摩尔表示:给病毒提供更多的宿主和更充足的时间来传播的话,新的变种肯定会出现。雷森迪指出,好消息是,所有的变种,无论是现有的还是未来将会出现的,原则上都可以通过相同的措施加以控制:洗手,戴口罩,避免去拥挤的地方。

6.3