现如今,许多人往往倾向于将野生动物视作某些人类疾病的源头,但若是回顾医学史,我们会发现人类一直在借助动物为自己的健康谋福祉。

4万年前的尼安德特人使用杨树树皮作为止痛药,植物就此进入古人类的药箱;另一方面,动物的药用历史也相当漫长。

从传统医学到现代化学

传统中药会从包括犀牛、黑熊、老虎和海马等的36种野生动物(其中许多物种现已濒临灭绝)体内提取可助益人体健康的成分。印度传统医学推荐使用蛇毒治疗关节炎。南美洲、亚洲和非洲素有利用狼蛛咬伤或其毒牙(磨碎后的)治疗从癌性肿瘤到牙痛和哮喘等各种疾病的传统。

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很多地方的传统医学都推荐使用动物源性的治疗方法,有着数千年历史的印度传统医学只是其中之一

这些传统疗法中的绝大多数都没有任何科学证据支撑,而人类对动物器官的追求已经导致了一些物种——例如非洲西部的黑犀牛和北部的白犀牛——的灭绝。

如果我们希望科学而严谨地将野生动物用于医学领域,那势必先要从分子水平研究它们的化学成分。得益于现代科技,人们可以在不损动物毫发的情况下分析其成分——只需要获得DNA序列就够了。

过去一百多年,人类一直在尝试从植物体内分离出特定化合物并将其转化为药物;与植物不同,动物体内的那些拥有潜在医学价值的特定分子极难定位和提取。

但难题正逐渐得到解决,在不久的未来,我们或许会有底气这么说:虽然不少疾病都来自动物,但一些最令人兴奋的药物也将由动物提供。

美国贝勒医学院的免疫学家克里斯汀·比顿(Christine Beeton)表示:“我们研究了植物很长时间,但我们对动物的了解还停留于表面。”比顿长期致力于研究如何利用毒液衍生的多肽来治疗自身免疫性疾病,例如:多发性硬化症、类风湿性关节炎和肌强直性营养不良。

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研究人员正从巴西圣保罗的响尾蛇体内提取毒液

毒液里的肽,现代医学的新欢

肽链由若干氨基酸脱水缩合形成的若干肽键而组成,多条肽链进行多级折叠就组成了蛋白质分子。在某种意义上,我们可将肽视为“微型蛋白”。但由于肽的尺寸是阿司匹林等小分子药物的1040,因此它的靶向性要高得多,产生副作用的可能性也就小得多了。

如今,在基因组学、蛋白质组学和转录组学等工具的帮助下,科学家彻底革新了寻找动物体内的药用潜力分子的方式。

比顿说道:“现在我们能在一个月内筛选数百种化合物。这放到15年前是不可能——你必须一个一个地查看它们,可能需要花费10时间。”

研究人员已无须再费力地榨取蛇和蝎子的毒液然后分析它们,而是可以通过简单挖掘数据库进而找到具备特定性质的肽。

许多动物源性的药物现已被摆上药品柜:

取自吉拉毒蜥唾液的Enexatide可用于治疗2型糖尿病;

从蜗牛毒液里提取得到的Ziconitide是对付慢性疼痛的好手;

以侏儒响尾蛇的毒液为模板人工合成的Eptifibatide能预防心脏病发作;

从南美矛头蝮体内提取的Batroxobin可用于几种不同的血液治疗;

卡托普利(Captopril),首款源自动物的药品,于1981年获FDA批准作为降压药上市。

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侏儒响尾蛇

上述这些动物源性药物几乎全都源于毒液——地球上最复杂的化学混合物之一。很多人可能觉得毒液是只有少数物种拥有的稀世毒药,但实际上目前已知有22万种动物(占全部动物物种的15%)能制造出它们。

这些毒物复杂精细到了极致,其中许多更是进化了数亿年,具有极好的效力、稳定性、反应速度,以及最为关键的精准靶向特定分子目标的能力。

大脑卫士

毒液衍生药物领域最具前景的一个方向是预防中风导致的永久性脑损伤。

中风是全球第二大死亡原因,每年造成 600万人死亡,500万人患上永久性残疾,而现阶段我们还找不出什么有效方法来治疗或预防中风引起的脑损伤。

目前唯一获得FDA批准的针对性药物是组织型纤溶酶原激活剂(tPA),可用于分解脑动脉里的血凝块,但它无法防止缺氧引起的神经元损伤。

澳大利亚昆士兰大学的生物化学家格伦·金(Glenn King)长期致力于神经系统疾病研究。根据金的说法,神经系统疾病的根源在于神经细胞离子通道产生了缺陷,离子通道贯穿细胞膜,控制带电荷离子(如钠离子)出入细胞进而产生神经冲动,离子通道的缺陷可能是由通道结构或数量异常引起的,而毒液的主要打击目标恰好就是离子通道。

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被漏斗形蜘蛛咬伤足以致人死亡,但其毒液内的一种成分可有效帮助中风者预防脑损伤

金从蝎子、蜘蛛、猎蝽和蜈蚣等700多种无脊椎动物活体内提取了毒液样本。相比脊椎动物的毒素,这些取自昆虫的肽有着更漫长的进化历史——可能是4亿年甚至更久——自然具备更强的精确靶向能力。

在鼓捣昆虫毒液库的过程中,金只发现了一种似乎有望治疗中风的物质,那就是Hi1a

Hi1a是澳洲漏斗蛛(Hadronyche infensa)毒液里的一种成分,由3000个分子组成,金教授口中的“世界上最复杂的化学武器库”。

2017年发表于《美国科学院院刊》(PNAS)的论文中,金描述了Hi1a对中风大鼠的“神经保护”特性:

如果在中风后的8小时内给予Hi1a,可以防止那些“严重的损害”;如果在4小时内给药,即使剂量极小,也能防止90%的损害。

另一方面,Hi1a虽然算毒素,但其副作用微乎其微,用金的话说——

“‘毒素’不一定对我们有毒,蜘蛛的种类超过10万种,但只有少数对人类而言是危险的。”例如,源于鸡心螺毒液的镇痛药Ziconitide对鱼类是致命的,但用在人类身上时,它就是一很普通的止痛药。

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鸡心螺正在吞食鱼

离子通道似乎也是攻克另一种常见神经疾病——癫痫的突破口。

婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征,简称DS)是一种在婴儿期出现症状的发育性及癫痫性脑病,其猝死率达到了其他类型癫痫症的 30倍。而金在研究了取自蜘蛛毒液的多肽Hm1a后,发现它有望成为DS的终结者。

Dravet综合征的治疗难度极大,使用Carbamezapine之类的常用处方药实际上往往会使病情恶化。金于2018年发表论文报告了Hm1a的神奇效用:一组经基因编辑而获得与DS患者相同遗传缺陷的小鼠在接受了Hm1a后,恢复了正常的神经功能,且死亡率显著降低。

抗癌利器

目前美国有一款名为TozuleristideBLZ-100)的肿瘤标记药剂正处于临床试验阶段并有望于两年内获得FDA批准上市。

Tozuleristide源于蝎毒,被称为“肿瘤染料”(tumour paint),原因在于它能附着于脑部肿瘤细胞表面,通过“着色”让那些连MRI扫描都难以发现的微小肿瘤现身。

此药剂的故事发端于2004年,哈金森癌症研究中心的肿瘤学家吉姆·奥尔森(Jim Olson)目睹了医生在一场脑肿瘤切除手术中因未能识别出一块拇指大小的肿瘤组织而导致手术不成功。

自此,奥尔森决心不让类似的事情再次发生。他开始领导团队寻找一种能令肿瘤组织显形的分子,以帮助外科医生通过肉眼即可看到癌症。

DNA数据库里搜索了六周后,奥尔森等人找到了一个潜力候选者——氯代毒素(Chlorotoxin)。

氯代毒素来自人送外号“死亡跟踪者”的以色列金蝎(Leiurus quinquestriatus)的毒液。1998年,有研究人员发现氯代毒素可附着于脑肿瘤细胞表面的离子通道上。2007年,《癌症研究》(Cancer Research)杂志刊载的文章,指出氯代毒素能选择性地与脑肿瘤细胞结合,而不与健康细胞发生关系。

鉴于上述种种,哈金森癌症研究中心的科学家选择将氯代毒素与荧光指示剂Cy5.5组合,创建了一套肿瘤显形神器,也就是前文提到的Tozuleristide

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以色列金蝎

Tozuleristide帮助研究人员看到了仅200个细胞大小的肿瘤——比MRI扫描的灵敏度高了近500倍。其他团队正研究如何使用Tozuleristide标记其他形式的癌症,例如乳腺癌和脊柱肿瘤。

另一方面,有科学家正探索能杀死癌症而不仅仅是标记它们的动物源性化合物。

澳大利亚QIMR贝格霍费尔医学研究所的研究人员玛丽亚·伊科诺莫普卢(Maria Ikonomopoulou)借助数据库发现来自巴西狼蛛(Acanthoscurria gomesiana亚种)毒液的多肽能杀死皮肤癌细胞,澳大利亚漏斗形蜘蛛的毒液也可杀死癌细胞(同时保证不杀死健康的皮肤细胞)。

伊科诺莫普卢于2018年在《科学报告》(Scientific Reports)的文章里介绍了自己如何将“毒素”用来治疗黑色素瘤。

提供药用毒液的动物主要是蛇,因为它们生产了海量毒液——不过现在我们有了庞大的数据库,可以检索那些制毒水平没蛇类那么强的动物的毒液。

一只蜘蛛每天可能只产生10毫升毒液,一只蝎子的每日产量为2 毫升,而一只伪蝎每天更是只能造出不到5纳升的毒液。但在拥有新的数据库后,研究人员可以基于大量数据,自己合成足够量的特定化学分子。

止痛专家

根据美国疾控中心的数据,来自动物的多肽在治疗慢性疼痛方面也显示出巨大潜力。

慢性疼痛来源广泛,从癌症到糖尿病性神经病变,再到单纯的身体损伤,都可能导致疼痛体验。

历经数百万年进化的毒液能精确、快速且有力地靶向神经系统,这是保证它们解除猎物或敌人活动能力的化学基础。而人类实际上只要理解并巧用它们,便有望实现以毒止痛。用疼痛研究专家伊琳娜·维特(Irina Vetter)的话说:

大自然已经为我们完成了所有困难的化学反应,我们只需要尝试更好地理解它。来自毒液的肽可能具备令人惊讶、不寻常和极其有用的特性,例如来自蜗牛毒液的Ziconitide相比阿片类止痛药,不会导致戒断症状。

此外,毒液还有望给自身免疫性疾病的治疗提供新途径。目前动物源性多肽已在治疗包括多发性硬化症、狼疮和糖尿病等80种自身免疫性疾病方面展现非凡潜力。

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现在,科学家正深入探索利用动物肽对抗新冠病毒的可能性。奥尔森实验室的首席蛋白质科学家扎卡里·克鲁克(Zachary Crook)正在数据库里寻找能与SARS-CoV-2表面的刺突蛋白结合的肽,以阻断病毒附着的人体细胞上的ACE-2受体的过程。

资料来源:

The latest technology allows us to look for potential medicines in the natural world without collecting or harming a single animal – all you need is their DNA.

END