在全球出现抗生素耐药性之后，另一巨大威胁已然出现：抗生素耐受性。这种威胁使得治疗感染变得更加困难，近年来研究人员才开始关注这个问题，而临床一线医生对此更是知之甚少。抗生素耐受性是指：致病细菌在抗生素等不利因素暴露下，通过减缓代谢，进入休眠状态而存活很长时间。与抗生素耐药性细菌不同，耐受性细菌在抗生素存在时处于休眠状态，既不生长也不死亡。一旦抗生素作用消失，它们又重新苏醒，造成复发性感染。
细菌与细菌感染
细菌是非常古老的生物，大约出现于37亿年前，并广泛存在于自然界。作为一种人类每天都要接触的微生物，细菌最早是荷兰人列文虎克（Leeuwenhoek）于1683年在一位老人的牙垢上发现的。在那个年代，列文虎克借助刚研发的显微镜打开了人类通往微生物的大门！
1828年，为了研究方便，来自德国的微生物学家埃伦伯格（Ehrenberg）把他们研究的东西称为细菌，细菌一词由此正式面世！
1857年，巴斯德（Pasteur）用鹅颈瓶实验指出，细菌是由空气中已有的细菌产生的，而不是自行产生，并发明了“巴氏消毒法”，被后人誉为“微生物学之父”。从此人们开始大量研究细菌这一神奇的微生物！
而细菌导致感染的认知时间线则在更后。19世纪以前，人们认为，创伤后发生的化脓性感染是不可避免的。当时科学不发达，不知道伤口化脓、感染以致发生败血症，都是由于感染自然界中存在的相应致病微生物引起的，更不知道如何去灭杀它。彼时外科手术感染死亡率高达70%。1865年，英国外科医师李斯特（Lister）首先阐明了细菌与感染之间的关系，并提出了消毒的概念。李斯特在巴斯德的启发下，认为伤口化脓也是空气中的微生物进入伤口引起的，而且空气中的微生物不但通过手，还可以通过医疗器械、敷料等进入伤口。不久就产生了无菌手术，以后又开始研究压力蒸汽消毒器灭菌，以及医师手术时佩戴经过蒸汽消毒灭菌的橡皮手套等。
几乎同时期的德国乡村医生科赫（Koch）采用固体培养基成功分离出了炭疽杆菌，这也是人类分离的第一种病原微生物。他首先将病畜的细菌进行分离培养，然后把纯培养后的细菌注射到健康实验动物身上，成功复制出了炭疽病，最后再从实验动物身上分离出细菌进行纯培养，这样就找出了致病的炭疽杆菌。并据此提出一套科学验证方法，用以验证细菌与病害的关系，这种方法被后人奉为传染病病原鉴定的金科玉律——科赫法则。尽管人们对于细菌与感染间的关系有了科学的认识，但对于已经发生感染的患者，仍然没有好的应对方法。
青霉素引领前抗生素时代
抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或是高等动植物在生长过程中产生的具有抗其他病原体作用的次级代谢产物，能够对其他微生物的发育功能进行干扰，是一种典型的以其人之道还治其人之身的药物。19世纪70年代，微生物学的篇章开始揭开，科学家发现了某些微生物对另一些微生物的生长与繁殖具有抑制作用，该作用被称为抗生。
1874年，威廉 · 罗伯茨（William Roberts）发现细菌的生长始终受到真菌抑制。微生物抗菌活性的研究在19世纪80到90年代达到鼎盛，学术论文不断涌现，但抗生素的发展进程却依旧曲折而又缓慢。随后的1928年，英国学者亚历山大 · 弗莱明（Alexander Fleming）发现实验培养的葡萄球菌被意外污染的霉菌菌株杀死，经过进一步研究，终于在1929年从霉菌培养物的滤液中提取到了抗细菌物质——青霉素。这是人类历史上第一次提纯出的天然抗生素，并在第二次世界大战期间，作为重要战略物资，与原子弹、雷达齐名为“二战三大发明”。1928年发现青霉素之后，寻找新抗生素的黄金时代真正开始，微生物学家塞尔曼 · 瓦克斯曼（Selman Waksman）通过系统地测试土壤微生物（主要是链霉菌），利用细菌生产抗生素的能力，在1943年发现了链霉素，成为用于治疗结核病的第一种抗生素。瓦克斯曼使用的方法被制药行业广泛采用，并在接下来的20年中陆续发现了其他类别的抗生素。金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）等相继被发现。1932年由德国法本公司下属拜耳实验室的研究人员发现的百浪多息开启了合成药物化学发展的新时代。随着抗生素和其他感染控制手段的引入，感染造成的死亡比例显著下降。因此，在不到一个世纪的时间里，全球人类的寿命延长了10～20年。
最早发现青霉素的英国细菌学家亚历山大·弗莱明
抗生素耐药与后抗生素时代
人们合成了抗生素，但是细菌也不会坐以待毙。凭借自己固有的耐药基因：包括产生药物靶点的突变、编码灭活抗生素的酶以及激活排出抗生素的外排泵等，细菌不断进化来抵抗抗生素的清除作用。尽管耐药性是一种自然进化现象，但抗生素的滥用与误用极大加速了细菌发生药性突变的进度，某一类抗生素的使用将使得无针对该抗生素耐药基因的细菌被淘汰，而有针对该抗生素耐药基因的细菌存活，换而言之，抗生素的错误使用快速筛选并富集了耐药细菌。耐药细菌的出现极大降低了抗生素的敏感性，原先只需要低剂量的抗生素即可清除某一种细菌，现在需要更高的剂量来达到杀菌效果，也就是医学上说的，杀灭细菌所需的最小抗生素浓度（最小抑菌浓度，MIC）提高。值得注意的是，随着多种抗生素的交叉使用，细菌在与药物的角力过程中，逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终成为耐药超级细菌。
根据医学顶级期刊《柳叶刀》的最新统计，2019年有近127万例死亡直接归因于细菌抗生素耐药，495万例死亡与抗生素耐药相关，直接死亡人数等同于艾滋病和疟疾导致死亡的总和，而抗生素耐药相关死亡是仅次于缺血性心脏病和卒中的全球第三大死亡病因。抗生素耐药性已经成为威胁公共卫生和现代医学的全球性危机，被世界卫生组织（WHO）评为全球十大健康威胁之一。
针对抗生素耐药，2016年联合国大会上世界卫生组织总干事陈冯富珍博士曾说过一句非常经典的话：“世界正在走向后抗生素时代，普普通通的感染将可以再次置人于死地。”感染超级耐药细菌，就意味着我们回到了青霉素问世之前的时代，一个小小的伤口或呼吸道感染就能轻易带走一条生命。
抗生素耐受助力抗生素耐药
难治性细菌感染及感染复发一直是困扰临床实践的难题。以前的研究将这些现象归因于抗生素耐药性的获得。最近的体外和体内研究都强调了抗生素耐受性在抗生素耐药性、难治性感染和感染复发的演变中不可忽视的重要性。实际上，自抗生素使用起不久，便有学者观察到了抗生素耐受这一现象。1942年，也就是美国首次使用青霉素的那一年，当时在纽约哥伦比亚医学院工作的微生物学家格拉迪斯 · 霍比（Gladys Hobby）报告说，这种药物只杀死链球菌培养物中活跃繁殖的细胞，大约1%的细菌似乎在治疗后存活下来。两年后，在爱尔兰都柏林大学的微生物学家约瑟夫 · 比格（Joseph Bigger）重复了霍比的实验。为此在1977年有研究人员专门提出了耐受（Tolerance）一词以区别于耐药。但遗憾的是，那时人们认为耐受菌并没有独特的基因突变以及耐受性也不是一种可以在细菌之间或代际传播的遗传性状，因而并未引起关注，直到近年来其在细菌感染性疾病的重要作用才被重视。
抗生素耐受菌在提供营养后恢复增殖。图片选自笔者团队2022年发表在《今日纳米》（Nano Today）上的一篇文章
与前文提到的抗生素耐药性不同，抗生素耐受性描述了细菌在接触杀菌剂抗生素时，通过暂停生长和减缓新陈代谢的方式短暂存活，具有不改变最小抑菌浓度的能力（无耐药基因的突变）。虽然耐受菌的MIC水平与敏感细菌相似，但耐受菌的最小杀伤持续时间（MDK）要高得多。换句话说，相同剂量的抗生素杀死抗生素耐受细菌所需的时间要比杀死敏感细菌所需的时间长得多。此外绝大多数耐药细菌对某一类抗生素的耐药表型与其耐药基因是一一对应的，即耐药基因与耐药表型基本不存在交叉现象。而抗生素耐受则不然，之前的多项研究表明，对一种抗生素的耐受通常伴随着对其他类抗生素的交叉耐受现象。越来越多的证据表明，抗生素耐受性大大增强了细菌在抗生素胁迫下的恢复力，从而为细菌中耐药相关突变的积累提供了一个过渡阶段，并有助于抗生素耐药性的最终进化。
尽管目前人们对抗生素耐受菌的定义以及特征有了明确的认识，但其背后的发生机制仍然不明确。抗生素暴露、营养匮乏、抗菌剂三氯生处理、免疫细胞吞噬，酸性环境和低水平的镁离子，甚至高脂饮食都会诱导抗生素耐受；部分基因因素，如钠质子逆向转运蛋白基因nhaA的缺失、hipA基因突变、TisB基因、自身信号分子鸟苷四磷酸、硫化氢也参与了抗生素耐受的进展。总的来说，细菌产生耐受的机制是复杂的，科学家们正在一步一步努力揭开其神秘面纱。笔者团队就耐受菌高表达的硫化氢气体开展靶向治疗，从而增强了常用抗生素对耐受菌的清除。干扰基于硫化氢的防御系统代表了一种在很大程度上未被探索的替代传统抗生素的方法。我们的研究结果表明，一类新的靶向抗生素耐受的增效剂可以加强临床抗生素的治疗效果，克服抗生素耐药性；在保持疗效的同时减少抗生素剂量和相关毒性；以及在相同的抗生素剂量下增强杀菌效果。因此，抑制抗生素耐受性可以作为阻断抗生素耐药性进化、根除难治性感染和感染复发病原体的关键治疗靶点。
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本文作者杨盛兵是上海交通大学医学院附属第九人民医院副研究员，上海青年科技人才协会副秘书长；黄凯是上海交通大学医学院附属第九人民医院技术员；李富鹏是上海交通大学医学院附属第九人民医院在读博士；吴杰是上海科技创业投资股份有限公司副总经理，上海市医疗器械行业协会副会长。
