从人工智能发现新药物到治疗性疫苗，科学正在开辟战胜肿瘤的新策略。
英矽智能医药公司的科学家在机器人实验室，这里是寻找候选药物的核心地带
从其他疾病中吸取经验和教训对于癌症研究来说是非常宝贵的。基于mRNA技术开发成功的COVID-19疫苗再次点燃了研究者对治疗性癌症疫苗的热情，也从抗逆转录病毒药物中获得联合治疗的灵感。其他如由人工智能（AI）驱动的药物发现和针对致癌蛋白KRAS的治疗也日趋成熟。请跟随本文深入了解一些最有希望对抗癌症的新技术。
多条腿走路
吉斯伯特 · 施耐德（Gisbert Schneider）在计算化学领域有30年的从业经验，他回忆起上一波围绕人工智能在药物发现方面的炒作，最终在20世纪90年代末达到顶峰并破灭。施耐德是瑞士苏黎世联邦理工学院计算机辅助药物设计实验室的负责人，他说：“作为一个领域，我们意识到当时人工智能承诺得太多了。”
当前人们的兴奋情绪再次高涨，但世界也发生了翻天覆地的变化。施耐德说：“我认为这次人工智能会继续存在下去。”他指出，深度学习等领域飞速发展，科学家现在可以通过人工智能来使用大量的生物和化学数据。与第一次不同的是，人工智能正在推动药物进入临床试验。灵活度高且资金充足的生物技术公司在利用人工智能进行药物设计方面走在了前列。总部位于英国牛津的Exscientia公司和位于美国马萨诸塞州坎布里奇的Relay疗法公司都在进行两项癌症治疗的临床试验。2022年9月，犹他州盐湖城的Recursion制药公司启动了一种结直肠癌药物的Ⅱ期试验。大型制药公司也在利用该资源。例如，法国赛诺菲医疗保健公司与总部位于香港的英矽智能医药公司在2022年11月签署了一项价值高达12亿美元的协议，利用英矽智能医药公司的专利PHARMA人工智能平台开发多种疾病的候选药物。Recursion于2021年与瑞士跨国医疗保健公司罗氏位于加州的子公司基因泰克达成关于多靶点药物发现协议，为Recursion带来高达120亿美元的收入。英矽智能创始人兼联合首席执行官亚历克斯 · 扎沃龙科夫（Alex Zhavoronkov）表示，这些公司也在加强自身的人工智能建设，以加快研发速度。
施耐德将早期发现视为当前的最佳时机。人工智能是一个强大的工具，可以处理大量数据，识别与特定疾病状态相关的基因和蛋白质，并找到可以有效调节这些靶点的化合物。借助ChatGPT或图像生成软件DALL-E等工具中的算法模型，可造出已有化合物库之外的且能实际合成的创新化学结构。这意味着多条腿走路，即使大多数仍然会失败。施耐德说：“人工智能在药物发现方面的伟大成就是及早发现不合适的分子，选择正确的分子不论在当下还是将来均是件棘手的事。”
虽然棘手但是并不意味着不可能。扎沃龙科夫在英矽智能公司的团队建立了一个人工智能驱动的药物研发过程，比传统方法更快。该公司正准备申请其主要抗癌药物的临床试验，这是一种免疫治疗药物，在40天内被发现。英矽智能公司2023年1月报告称，它在一个月内发现了一种相当有效的候选药物，可以抑制一种可能与肝癌有关的蛋白质。值得注意的是，该靶蛋白的结构未经实验验证；相反，该公司将人工智能结构预测工具AlphaFold作为起点。
如果这些药物在试验中获胜，这种人工智能辅助的早期发现方法可以节省大量的时间和金钱。但是药物的开发仍然具有挑战性。施耐德说：“在预测临床结果方面，我们正在努力应对缺乏数据的情况。”他指出，人类生物学在群体和个人层面上都很复杂，“如果没有足够详细的训练数据集，算法将很难学会识别与药物最终成功相关的模式”。他说：“考虑到有多少药物开发项目在功效测试中失败，开发一种能够嗅出哪些化合物对患者最安全有效的算法可能会改变游戏规则。”
人多力量大
对于少数癌症患者，免疫疗法如免疫检查点抑制剂的极好疗效，使晚期癌症消退甚至完全治愈。但在更多情况下，证明单独使用这些药物——靶向逆转抗肿瘤免疫系统被抑制的状态——是不够的。因此，在美国食品药品管理局批准的34种检查点抑制剂疗法中，有28种是与常规化疗药物或与之有协同作用的免疫疗法相结合。英国欣克斯顿惠康-桑格研究所的癌症生物学家马修 · 加内特（Mathew Garnett）说，这是常规策略，而不是例外。联合治疗是肿瘤学的未来，他指出，癌症治疗正在遵循包括抗逆转录病毒疗法在内的一些领域已经走过的道路，在这些领域，需要多种药物联合来遏制不断变异的病毒，如艾滋病毒。
抗癌药物的治疗随着时间推移其效果会变差，因为肿瘤细胞会产生耐药性，会不受阻碍地生长。具有BRAF蛋白突变的结直肠肿瘤通常对针对该蛋白的药物反应不佳，但与针对癌症相关蛋白EGFR的药物联合使用后，可将患者的中位生存期延长50%以上。找到正确的组合很难。肿瘤可以进化出多种方式来逃避某一药物，而最佳的配伍组合不可能立刻显现。评估大量组合功效的筛选实验可以加快这一过程。加内特和同事在2022年的一项研究中展示了这种方法，他们在125种不同的乳腺、结肠或胰腺肿瘤细胞系上测试了2 025对药物。有协同作用的组合很少，他说，有5.2%的配对比单一药物更有效。然而，仅有一对药物在小鼠模型中显示出了有希望的结果。这项研究为将来的研究提供了宝贵的指导。“控制细胞死亡机制的药物往往与其他药物配合得很好。”加内特说。他指的是被称为细胞凋亡的“自毁”机制，用于清除受损或不需要的细胞。不同类型的肿瘤，最佳的配对往往差异很大。
除了在给定细胞内的药物机制之间积极协同外，还有其他途径可以实现组合协同。加内特引用的研究表明，成对的药物可能有效地针对肿瘤内完全不同的恶性细胞集，或者一种药物改变周围的肿瘤微环境，使第二种药物更有效。这些效果中的许多只有在真正的肿瘤上测试时才会变得明显，由马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院的奥利弗 · 乔纳斯（Oliver Jonas）和波特兰俄勒冈卫生科学大学的乔 · 格雷（Joe Gray）领导的研究人员在2022年的一份出版物中展示了一个可能有用的系统。他们开发了一种可植入的设备，可以在活体小鼠模型中同时测试多达18种药物组合，在这些疗法的疗效和作用机制方面捕捉到更详细和客观的观点。这可以简化审查过程，最大限度地减少测试无效对的风险。
靶向蛋白
KRAS不曾被认为是药物靶标，该致癌蛋白几十年来一直困扰着科学家们开发一种强效、选择性蛋白抑制剂的努力。但现在它的盔甲上已经露出了缺口。两种中等效力的抗KRAS药物已经进入临床，越来越多有前途的候选药物紧随其后。最近的估计表明，大约17%的实体瘤携带KRAS基因突变，KRAS基因编码细胞增殖的关键调节器，包括大多数胰腺肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）病例。自20世纪80年代KRAS首次被鉴定为致癌基因（一种可能致癌的突变基因）以来，研究人员一直对开发其“抑制剂”药物的潜力充满热情，这些药物可以选择性地与其突变形式结合并使之失效，加州杜阿尔特市希望之城医院肿瘤内科主任拉维 · 萨尔吉亚（Ravi Salgia）说：“这没有成功。”主要的挑战是KRAS蛋白质的表面非常光滑，为抑制剂提供有限的结合空间。
由KRAS癌基因引起的肺癌细胞的光显微照片
2013年出现转机，加州大学旧金山分校的凯文 · 肖凯特（Kevan Shokat）团队的一项研究表明，可以制造出一种化合物，不可逆地与含有G12C氨基酸变异的KRAS蛋白质结合，从而使之失活。G12C恰好是NSCLC中最常见的KRAS变异。在过去两年中，基于肖凯特方法的两种药物已经进入临床，用于治疗NSCLC患者：即美国制药巨头安进公司开发的sotorasib和加州Mirati疗法公司的产品adagrasib。萨尔吉亚认为该批准是重要的一步，他说：“我们可以利用有一些有前途的药物。”但也警告道，单独使用这些药物“还不够好”。这些药物的临床试验数据表明，将有30%~50%的NSCLC患者对治疗产生反应，出现耐药和癌症复发的中位时间约为6个月，这比标准治疗略有改善。G12C也只是KRAS几个显著变异体之一，还需继续努力，以扩大可靶向变异体的范围。Mirati开发了一种名为MRTX1133的候选药物，针对胰腺癌中最常见的KRAS变异体G12D，宾夕法尼亚大学免疫学家罗伯特 · 范登海德（Robert Vonderheide）和本 · 斯坦杰（Ben Stanger）等在胰腺癌小鼠模型中展现了显著的效果，临床试验也正在进行中。目前正在探索的其他方法包括选择性地标记突变KRAS的分子，通过降解负责细胞“管家”的酶来快速破坏癌细胞，以及可能作用于任何形式的这种蛋白质的“泛KRAS”药物，加州Revolution医药公司开发的RMC-6236就是其中代表之一，目前正在进行临床试验。萨尔吉亚对抑制KRAS的整体进展和机会充满热情，但也认为，要取得决定性胜利，必须采取数据驱动的多管齐下的方法。他说：“我们还有很长的路要走，但至少这些发现给我们一些需要做的事情的提示。”
疫苗乐观主义
20年前，丽莎 · 巴特菲尔德（Lisa Butterfield）注意到肿瘤治疗疫苗可以成功。与预防疾病的传统疫苗不同，“治疗性”疫苗是在癌症确诊后接种的。美国国家癌症研究所肿瘤免疫学家詹姆斯 · 伊科诺莫（James Economou）领导的一团队进行了一项试验，18名黑色素瘤患者接受了一种旨在引发对肿瘤相关蛋白MART-1的免疫反应的治疗。大多数人收益甚微，但一名受试者的转移癌症完全消失，且几年都没复发。但该项目没有产生一种批准认可的治疗方法，随后几年里的结果大多令人失望。迄今为止，只有一种名为sipuleucel-T的前列腺癌治疗性癌症疫苗进入了市场。然而，在加州大学旧金山分校和美国默克制药公司担任职务的巴特菲尔德仍然致力于这种方法，她说：“你一旦看到了希望，就不断为之奋斗。”有理由对该领域感到乐观，未发表的数据表明，它可能实现对晚期患者长期缓解，默克和莫德纳公司开发的一种疫苗，在157名晚期黑色素瘤患者中该疫苗能将死亡或复发风险降低44%。与预防性疫苗相比，治疗性疫苗方法面临诸多新挑战，因为肿瘤患者的免疫系统被抑制，肿瘤会使用各种策略来对抗有效的抗肿瘤反应。
巴特菲尔德指出，主要障碍是不能在广大患者中持续诱发强的抗肿瘤反应，但癌症免疫治疗在其他领域的不断进展，已经对如何解除肿瘤周围的免疫抑制有了更好的理解。研究人员也在癌细胞上选择最佳分子靶点或抗原，以产生只针对病变细胞的免疫反应。一些团队正在寻找“通用”抗原，即在某些癌症中通常突变的分子位点，以开发能应用于更广患者群体的疫苗。然而，这些疫苗需要能够产生免疫反应，并具有肿瘤特异性，以确保疫苗安全有效。丹麦哥本哈根大学医院免疫学家英奇 · 斯瓦内（Inge Svane）领导的团队对该方法进行了巧妙的改进，他们使用了一种基于癌细胞经常表达的蛋白的疫苗，以关闭宿主T细胞，在患者体内调动了一种攻击肿瘤的反应，同时也缓解了免疫抑制。在2021年对转移性黑色素瘤进行的临床Ⅰ/Ⅱ期试验中，将这种方法与另一种免疫治疗药物相结合，接受治疗的30名患者中，有13人完全缓解，可以说得到了根治。斯瓦内说：“这个数字太漂亮了，让人心潮澎湃。”该疫苗计划得到了斯瓦内共同创办的丹麦初创企业IO生物技术的许可，目前正在进行Ⅲ期试验。通过追踪“新抗原”——某一患者特有的突变蛋白组合——也取得了很大进展。实现这种程度的个性化治疗可能需要大量工作，但利用深入的活检分析和复杂的算法工具可以加快这一进程。默克-莫德纳疫苗就是基于这种方法，为每个患者的疫苗纳入了数十种抗原。这种方法也得益于莫德纳的mRNA疫苗技术。
与其他免疫疗法一样，还有待发现某些肿瘤是否会因免疫反应过于“钝”而无法通过激活被抑制和沉睡的免疫细胞来产生有意义的效果，但希望还是有的。2023年5月，纽约市纪念斯隆-凯特林癌症中心由维诺德 · 巴拉钱德朗（Vinod Balachandran）领导的一个团队表明，德国生物技术公司BioNTech开发的一个mRNA疫苗，16名胰腺癌患者中的8名肿瘤进展得到显著延缓，胰腺癌是一种免疫反应“钝”且极其致命的肿瘤类型。巴特菲尔德仍然保持乐观，“我没有理由认为会某类型肿瘤不会受到影响，”她说，“只是难度不同而已。”
资料来源 Nature
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本文作者迈克尔·爱森斯坦（Michael Eisenstein）是宾夕法尼亚州费城的自由撰稿人
