今年六月,世界上近50位第一流的癌症专家聚会斯德哥尔摩,研讨了癌症研究中最新、具有决定性意义的发展动向。

在英国,卵巢癌每年使3.500名妇女丧生。此癌患者的生存率相当低,这主要是因为对这种癌往往都是在为时很晚时,即癌瘤已经形成时,才能作出诊断。即使知道癌瘤转移的去向,并拥有先进的X光扫描,装置,但要将癌瘤固定在患者身体的某一部分却是无能为力。

在癌症研究的目前水平上,人们寄希望于一项最新、最令人振奋的进展——发明一种探测手段,它能够恰巧在单个癌细胞刚开始露头时,而不是癌瘤已经生成之时就能盯住“癌”目标。

专家们现已能用人工方法制造能识别并吸附于癌细胞上的抗体——单克隆抗体。单克隆抗体本身并不能杀灭癌细胞,而是起着超级探测器的作用。为了跟踪已转移的癌细胞,可选择有针对性的抗体,标上放射性物质,注入患者体内。经扫描,放射性标记细胞显示出癌瘤现在处于何处,旋即施行手术。这样,一个虽微不足道但却是潜在的致死祸根清除了。一般认为,在癌瘤的初始阶段就能彻底予以清除的患者的预后效果是较好的。这一技术被普遍认为是近十年来在癌症治疗中最令人瞩目的进展之一。由剑桥医学研究院委员会的塞沙 · 米尔斯坦(Casar Milstein)和乔治柯艾勒(George k?hler)于1975年首先研制成功的单克隆抗体,自其问世之日起就被认为是具有重大意义的科学发现,现在它们正越益显示出深远的潜在价值。

就癌症的治疗来说,最令人棘手的问题是如何使治疗的目标准确定向癌细胞,期望杀死癌细胞而不伤害正常细胞。单克隆抗体的吸引力就在于它能最终提供一种手段以确保治疗目标是专一指向癌细胞。与一般抗体相比,在治疗效果的专一性,可制取的数量上,单克隆抗体都是难以匹敌的。

单克隆抗体通常由下列四个步骤产生:将癌细胞注射于鼠体内;切除该鼠的脾脏;鼠体内产生抵抗癌细胞的抗体——白血细胞;这些白细胞同癌细胞融合为一,即产生了杂交癌细胞。它具有二种性状:正常细胞产生抗体的能力和癌细胞特有的可无限分裂、增殖的特性。这种独特的组合就保证了可源源不断地提供抗体的可能性。

奋力进取  在这几年里,单克隆抗体又在以下四个方面扩展了其应用:

1. 在单克隆抗体上附加微量放射性同位素,就可通过扫描发现原发癌。

2. 除能追踪癌细胞外,单克隆抗体本身还能直接用于杀灭特定的几种癌细胞。

3. 装有抗癌药物、毒药、放射性同位素的单克隆抗体能寄宿在癌细胞上,进而杀死癌细胞。

4. 给单克隆抗体接上毒物、磁圈或药物,可用于“清理”(cleanup)患者的骨髓。

现在面临的问题之一是:即使是新型抗体,还是不能完全命准癌细胞,仍对正常细胞有一定的误伤。因此如给这些抗体接上毒物,那它也势必会损伤健康细胞。

正在使用的一种毒物是一种萃取于蓖麻籽的蓖麻蛋白(ricin)。英国皇家癌症研究会和伦敦癌症研究所的科学家们已发现,如给患有淋巴瘤的小鼠注射含有蓖麻蛋白的单克隆抗体,在某些情况下能使癌症缓解。这可能是除抗菌素外迄今所能制取的细胞毒素中一种最有效、最具专一性的细胞毒素剂。当然这一药物要用于临床尚需一段时日。

由诺丁汉大学癌症研究组的罗伯特 · 鲍温(Robert Baldwin)为首的另一些科学家也正在进行一项类似的小鼠试验。他们给单克隆抗体所接的药物是传统的抗癌药物。这些传统药物的毒性较细菌毒素或植物毒素为低。该组的一位研究人员认为:欲要在临床上使用高效的毒性试剂,那么绝对专一性的抗体是必不可少的,而实际上,单克隆抗体还是有一些破坏正常细胞的活性。

英国的科学家在使用单克隆抗体方面最富独创性的研究课题是,将单克隆抗体用于清除癌症患者骨髓组织液中的癌细胞。

正常情况下,人体的骨髓是健康血细胞的供给者。在有些癌中,癌细胞渗入骨髓里,通常的药物和放射治疗均对骨髓有副作用。英国皇家弗利医院和伦敦儿童健康研究所对此的最新对策是:首先抽提患者身上的部分骨餹,然后用单克隆抗体从中分离出癌细胞。其后对患者施行大剂量化疗和放疗,以期能根除残存的癌细胞;最后,已经“清理”过的骨髓重新注入患者体内。

用于“清理”骨髓的技术目前有好几种。儿童健康研究所的肯谢德(Kenshead)所采用的技术堪称一流,即在单抗上装一个微型磁粒,磁性抗体吸附到患者的骨髓里。肯谢德研究组正在研究如何借助磁基(magnetic base)抽出骨髓,从而把癌细胞排出体外。

依专家们之见,单克隆技术无疑具有神奇的效力和广泛的用途。如同微型定向导弹,单克隆抗体能寄宿在癌细胞土。不久的将来,它们将成为医学界抗癌“武库”中一种起决定性作用的药物。但即便如此,单克隆抗体也只是一种治疗工具,在揭示癌的成因问题上,单克隆抗体难有作为。

为揭示癌生成之谜的努力使科学家们致力于一项与以往完全不同的更为基础性的研究工作。当然这涉及到某种精确的医学探测手段,现在这种手段可能已趋于完成。这一前景已使世界范围的癌症研究人员为之振奋。

英国癌症基金会的麦克 · 瓦特菲尔德(Mike Waterfield)把其研究重点放在“生长因子”——一种能促使细胞生长、发育的天然化学物质上。

寻根探源   瓦特菲尔德研究组所取得的成就不是靠突然的灵感,而是基于深思熟虑,选取最佳研究手段的基础上。拿他的话说,是在适当的时间内作出了适当的观测。现在他们的工作已集中到“奠基细胞”(founder cell)上,该种细胞一度曾是正常细胞,由于某种原因导致无控制地分裂,在体内某种未知因素的支配下不受控制地增殖,其结果是癌瘤的生成。

令科学家们感到颇为棘手的问题是,完全正常的细胞为何会以上述方式不受控制地分裂增殖。已经知道,在一定的时候,环境因素,诸如突发性大剂量辐射、石棉、抽烟、氯乙烯,甚至某些病毒都能致癌,但致癌的机理一直在不久前都是个谜。科学家们如今知悉,机理要从我们自身的基因中去寻找。这就是那些以螺旋状遍布于人体所有的细胞内的纤细的DNA链。DNA链最终控制人体各个方面的生长。

麻省理工学院的研究人员第一次揭开了这个谜。他们打开鼠癌细胞,从中抽提出DNA,再将此DNA注入正常的鼠内。重复试验的结果表明、正常的鼠也因此染上了癌症。

用某种外部因囊诱使基因发生改变,也能致癌。这些畸变基因称为“致癌基因”。现对癌基因的研究已达到能悉知其精确的化学组分及它们在DNA链中的具体位置的水平这曾被认为是一种难以企及的目标,须知一个基因在一个完整的DNA螺旋里只占百万分之一的位置。除此之外,科学家们今天还能成功地将肿瘤_基因分裂成更细微的一个个片断,继而培养每一个片断的集落(或更精确的克隆),然后伴之以持之以恒的细心观测,直至发现癌基因。这个过程是一个繁复的科学性探测追踪过程,涉及从大型计算机到微型基因探针等最尖端的技术。

致癌基因的发现无疑是癌症研究中一项重要进展。然而正如美国癌症专家温伯格最近所强调的:“仍有许多悬而未解的问题,当然致癌基因可能增大癌症的发生率这点已为大家认可,但是业已变异的基因究竟是如何促使这一转变的,至今仍未能加以阐明。”

几个月前,科学家们认为,他们至少已在癌症成因研究所涉及的诸领域中的一个方面获得了关键性进展。以瓦特菲尔德为首的研究组揭示出,天然生长因子的化学组分几乎与细胞内的致癌基因的化学组分相似。在两个不同的场合,他们发现由病毒整合到动物细胞里的致癌基因似乎能生成一种可突发性刺激细胞增长的化学物质。

上述发现提示了一种较明确的途径,癌症的形成很可能就是以此为突破口。细胞内单个基因的变异是由某种外来化学物质或病毒引起的,并由此导致致癌基因的形成。致癌基因启动生成化学物质,而这种化学物质能诱使正常细胞表面受体在细胞里发生一系列的变化。由此导致细胞无休止地增殖,分裂,导致肿瘤的形成。

然而就此认为,上述就是癌形成的整个过程,还为时过早。譬如,单个致癌基因的化学组分就不同于癌瘤的化学组分。否则我们的体内将时时面临罹患癌症之险了。当然,缔合为一起作用的一组致癌基因的危害就另当别论了。

其他的一些致癌基因以另外一些不同的方式起作用:如帮助掩盖或保护初始肿瘤免受人体天然免疫系统的攻击等。

人们一般倾向于认为,癌总是处于某种紊乱状态中。伦敦癌症研究所的克里斯托弗 · 玛夏尔(Christopher Marschall)认为:“这种看法并不正确,肿瘤并不完全是‘杂乱无章’的,它可能涉及到好多种复杂的相互交叉的过程。这就给了我们以治愈的希望:即有可能去摧毁癌瘤形成过程中众多环节中的一环,以阻断肿瘤形成。”

瞻望前程,还有许多工作要做。总的来说,最为注重的应是个体水平上的研究。科学家们已在酝酿合成某种能遏阻失控化学增长激素效应的药物。这一工作需花费5 ~ 10年时间,尽管如此,前景是令人鼓舞的。癌症研究中的另一个重要目标是要了解生命本身的实际化学组分。癌症不同于其他任何疾病,它可累及人体的各个部位、各种细胞,包括脑、乳房、骨髓。基于此,一些有关人体本身的生物变化过程必须予以研讨。

对癌症起因研究的任何突破也势必将对有关生物进化的研究提供很有价值的资料。

上述的科学家们的看法如果是正确的话,那么癌症堡垒的最后攻克就是为期不远的事了。

[The Observer,1984年6月24日]