利用由多聚物组成的记录了模板分子形状的模子,化学家们正在创造一种新的化学筛,传感器,甚至催化剂。

对于科学来说,有时候一个好的见解是从错误中产生的,当40多年前,鲍林(Linus Pauling)对免疫系统那种看起来能够产生无限多种抗体的令人惊异的能力提出解释时,他犯了一个错误。他推测机体产生一系列组成元件并像围者模板铸模子一样包围入侵物形成抗体。事实上,免疫系统依赖的是过量的已生成的抗体。但一小批科学家正在利用鲍林的模板铸成学说来创造人造的抗体类似物并用其同样精确的选择力来识别和分离分子。

这个策略有广泛的用途:正如机体需要有特异的成分来识别特异的分子,化学家和生物学家们需要能够从混合物中分离所要的分子或促发某种分子反应。直至目前研究者们还只能依靠不断试验来发现那些对靶分子有更高亲和力的分子——它们有时是天然抗体。但在70年代早期,包括古登沃夫(Günter-Wulff)在内的杜赛尔多夫大学的研究者们提出了对一个所要的靶分子人工定做它的模子或称之为“印痕”。从那以后化学家们就不断艰难地尝试,试图得到合适的组成元件去围绕模板组织起来,然后释放模板。于是这个模子就可以去识别与模板有同样结构的分子。“这个想法在理论上很完美,但实施起来就非常困难了”俄克拉荷马大学的化学家福特(Warren Ford)说,同样隆德大学的莫斯巴赫(Klaus Mosbach)也这么认为:“20年来这还只是梦想”。

不过在最近几年,莫斯巴赫和其他一些顽强的研究者们已经创造出了多聚物的印痕,它可以识别和选择性吸附,据称它可以选择结合一种药剂的左手构象而不同右手构象结合,而其它一些印痕还可以催化特异的分子的分解。今年,他们制成了能从相似分子的混合物中选像出特异蛋白的印痕,“人们终于开始认识它们有什么用途了”,莫斯巴赫说,他也已在这些工作上取得了一系列专利。

那些有如上功能的物质看上去像塑料——无色、易脆的多聚物。它们像其它多聚物一样,是由单体或化学小分子元件交联成网而治成的。把普通的单体分子和模板分子以及一些能够联接在模板上特定反应部位的特殊“功能”单体混合起来,普通单体同时相互交接围绕模板形成坚硬、多孔的网,当模板被移去后,就只留下留着模板印记的多聚物。

这个过程看起来直接明了,但它需要一个困难的平衡过程方能生成。“你要做的是协调一大批相互作用。”Caltech的阿诺德(Frances Arnold)说:“你得要求这一切去自装配同时,功能单体也不能同模板结合过紧以至于模板不能被移去。她自己的策略是在功能单体上加入金属原子,诸如铜原子,它能同目的有机复合物的特殊部位形成络合物。当要释放模板分子时,可以加入改变铜的成键性质的还原剂来减弱这些键。

其他的研究者们用离子键或共价键将功能单体联接在模板上,然后用各种各样的溶剂洗脱。但阿诺德说无论采用什么样的策略,研究人员们也仅能将功能单体和模板之间产生2或3个结合位点。由此产生的印痕可以识别它们的靶分子上的2到3个位点。而于此相比,抗体可以结合靶分子上的10个位点。莫斯巴赫认为结合位点的不足限制了某些人工痕印的特异性。

但是2到3个位点也已足够了。沃尔夫在70年代后期展示了可以区分一个靶分子的2种镜像或手性形式的分子印痕。制药工业对这种能力有着特别的需要。在市场上大约有500种药是由有两种手性形式的分子制成的,而只有其中一种手性形式是有效的。莫斯巴赫说如果另一手性形式是无活性的倒也无妨,但有时它会带来破坏性的后果,正如60年代应用的药物thtali domjde这种通常开给眩晕症病人的药物中一种手性形式是有毒的并能引起出生缺陷。

把分子的不同手性形式分开在今天依然是个难题;药剂工业的化学家们只能依靠不断尝试来发现对一种手性有更高亲和力的分离介质,而分子印痕就可以使化学家们定做一个手性分离筛。但迄今为止,工业上还没有广泛采用这项技术。

加州大学Irrine分校的谢伊(Kenneth Shea)说其他方面的应用也正在开始从实验室中产生。他目前正在研制不仅和靶分子识别和结合而且还要催化化学反应的分子印痕。天然的催化剂酶可以结合靶分子形成化学基团的正确装配,使在正确的位置上遇到酶分子的化学反应基团的键得到改变从而完成催化,谢伊认为装配了功能单体的分子痕印可以进攻靶分的特定键来行使同样的功能,他说:“我们不仅想利用这项技术来创造一个结合位点,而且还要用之来使特定的重要基团在空间正确定位使它们可以反应”。

今年早些时候,谢伊至少在一个简单的系统上展示了这条思路的进展:他报告了已经发展了一个能从复杂分子上催化去除一个氢氟基的分子印痕。如果谢伊能取得进一步进展,他认为他的这种人造酶比起先天的酶和生化学家最近发展的抗体酶来有明显的优势,谢伊解释说,“因为这种物质(多聚物印痕)是坚硬的,它们可以用于高温的有机溶剂中,而不像蛋白催化剂(酶和抗体〉很敏感而且只能用于水中。”

当谢伊和同事们声称主要寻求在化学上的应用时,莫斯巴赫说他和他在瑞典的小组主要集中在生物药剂上。在去年的《自然》杂志上,他和同事们描述了一个可以检测血流中药物的安定的含量的多聚物印痕——这是目前依靠抗体的免疫分析所不能完成的工作。莫斯巴赫说:“现在,你不再需要生物抗体一你可以使用“塑料抗体”。它使生活更加轻松。他解释道多聚物痕印比抗体要便宜,因为抗体通常从实验动物身上获得。

抗体和酶仍然在一个关键方面占优势,它们可以识别蛋白质。而分子印痕则不能为蛋白质产生结合位点,因为体积相对大的蛋白质模板不能在多聚物网中出入。

莫斯巴赫现正试图用一种称之为表面印痕的分子印痕的变种技术来消除这种区别。他不是在多聚物团中创造一个三维的痕印,而在一个珠子表面包围的薄层多聚物上形成一个浅的、二维的分子印记。莫斯巴赫没有正式的发表这项表面痕印技术,他已经面临着党争。阿诺德声称她同样也发展了一种表面痕印的技术并在一些不同的蛋白上进行了测试。

对于福特来说表面印痕技术听起来像是唯一的解决使蛋白质在多聚物骨架中出入的可行的途径。如果这项技术不负期望,它可以开创一条用多聚物生成生物传感器和蛋白催化剂的途径——给酶和抗体作为生物医药工具提出了最严重的挑战。进化可能没有采用模板铸成方式来生成免疫系统。但是人们在面对同样大胆的分子识别的工作时,也许会发现它是一条可行之路。

[Science,1994年3月4日]