免疫系统总是处于对付病毒、细菌和其他一切企图侵入身体致病的战斗状态。在这种战斗过程中，主组织相容性复合物型；蛋白质（MHC）扮演“检举者”的角色，和敌人进行最初的接触，然后显示敌人的位置。MHC分子展示在所有细胞的表面，而蛋白质片段却是在细胞内部制造。如果细胞是外来的“不速之客”。或者是病毒的载体，那么某些蛋白质片段或者肽，将成为异质。它们显示，这些细胞应由免疫系统中一个接一个的战斗部队“杀伤者”T细胞进行摧毁，通过这一过程，身体不仅竭力避免感染，而且也对组织移植物进行排斥。以防在混杂了T细胞的地方，使身体的蛋白质变成异质，触发和自体免疫病所共有的有组织破坏。

长期以来，研究MHC蛋白质的科学家们，一直对这些“检举者”何以能够掌握如此多的军事情报的问题深感奇怪。问题是：几百种不同的肽展示在细胞表面上，而每一个人最多不过才有6种不同的MHC蛋白质。因此每种蛋白质必能展现多种不同的肽。而且，MHC蛋白质和肽的结合紧密，而紧密结合时，一般意味着配合非常特异：“这个问题引起每个人的思考，已是很长时间的问题了。”研究MHC蛋白质结构的免疫学家帕梅拉 · 比约克曼（Pamela Bjkorkman）说："MHC分子究竟是怎样和肽紧密结合的呢？况且又是和如此多种肽结合。”

如今，由于三个研究小组的新发现，这一谜底的揭晓指日可待。而且这个问题的解决有着重要的科学价值；因为对MHC肽结合问题的明确认识，可最终导致新药物的问世，通过阻断一定的MHC和肽的结合位点，就可以战胜移植排斥问题或自体免疫疾病。公布其最新结果的第一个小组，是由在圣迭戈斯克利浦斯研究所里的兰 · 威尔逊Gan Wilson），珀 · 彼得森（Per Peterson）和其同事所领导的。他们的两篇论文，分别刊登在这期《science》上。分别由在艾伯特 · 爱因斯坦医学院里的斯坦利、内桑森（Stanley，Nathenson），詹姆斯Sacchttini和哈佛大学里的唐 · 威利（Don. Wiley），杰克Stomimger领导的小组所进行的类似工作的结果，正在出版或准备出版中。

以上三个小组，都独自获得了相同结论：MHC能够和各种肽相结合，因为它们在所有肽上面聚集。也就是说，它们被紧密结合进由肽共同承担的骨架结构中 · 而且对于和肽～肽链不同的氨基酸侧链，没有打搅作用，在本期《科学》上的另外一篇报告中。Strominger的在牛津大学的同事安德鲁 · 麦克曼克尔（Andrew，McMichael）及其同事报导，他们业已制造了MHC分子内的特异突变，并用它们证实了进入骨架中某些键的重要性：“它是一件巧妙而有趣的事情。”参加了全部收集工作的斯坦福大学里的免疫学家，体. 麦克德维特（Hugh. McDevitt）说：“可以从中洞察出型；蛋白质结合位点的实质。”

初显端倪 有关结合位点的最早报导，是在1987年，当时由哈佛大学里的威利和Strominger所领导的小组，公布了型IMMHC蛋白质的最早结构，恰如用X射线晶体学所探测的一样。结构显示，在以某种方式固定肽的蛋白质中，出现一种“沟”，虽然如何结合并不清晰，“可以看到这里的肽，但不能看到个别侧链所处的位置。”最早发表探索性文章的作者比约克曼（Bjorkman）说。肽的位置所以如此模糊不清，部分原因在于，处于结晶状态的MHC分子自身，在化学上是一致的，它们把不同的肽固定在沟内。由于这种结构，是从各种所有MHC～肽结合的平均数中计算出来的，对于MHC分子本身是清楚的，但对于肽却是含糊不清。

在其后几年多时间里，几个小组把对问题的研究更推向深入，涉及到更高的分辨率。哈佛大学里的研究小组，发现了沟内的囊状结构，其中有两个囊似乎是被限定在肽的末端，而其他的一些，仿佛是能对肽的氨基酸链进行调节。与此同时，几个小组发现，MHC分子对与之进行结合的肽，并非特别喜欢挑剔。每一个需要满足很少的要求：一个特异氨基酸，一定的一般大小或形状，处于肽链上的确定位置上。从而可以看到，这些“锚状”氨基酸侧链，被安置在沟中的囊内。

但是，在囊内的锚状侧链又是如何进行紧密结合的呢？有益于把肽固定在囊中适当位置上的键，又是怎么形成的呢？只要结晶体包含有肽的混合物，这个问题就难以回答。和威利一起工作的一位研究生迪安 · 马登（Dean Madden）说：“在高度易变氨基酸位置上的任何地方，侧链都是模糊的”。

这正是威尔逊 · 彼得森和其同事弗里蒙特（Fremont），Matsumura，斯图拉（Stura）所研究的目标，他们的论文，提供了关于和单肽共结晶的MHC分子的最早两种结构，斯坦福大学里的免疫学家马克 · 戴维斯（Mark Davis）说：“新的工作结果，必能告诉决定特异接触的类型。”

这种结构显示，肽被整齐地维系在沟内，依靠MHC蛋白质和肽骨架之间的氢键：“它表明……，骨架的相互作用，必定影响到结合能的大多数”，威尔逊说，氨基酸侧链可以嵌入囊内，或者从沟中突起。但在这两种情况下的安置都不是严格的，所形成的任何键都很弱。在这个方面来讲：“它是一种相对湿润的沟。”威尔逊说“水分子能够充入并有助于安置”。

即使在新结构得出以前，马登有关结构工作的某些最初结果就指出，主要的键，是处于沟和骨架之间。如此以来，麦克曼克尔和其同事，决定检测这些键的作用，通过改变MHC蛋白质内的主要氨基酸，并检验和观察这些变化对肽结合所发生的影响。在MHC已知结构的基础上，显示出某些最重要的键是位于骨架的两端，将骨架固着在囊内。这恰是他们所关注的位置。

囊外 随着对MHC－肽键的认识，另外的问题继续存在，而新的工作也涉及了某些其他问题。斯克利浦斯小组，对和型－I-MMHC蛋白质结合的两个肽进行比较，对MHC分子如何调节不同长度肽的问题，提出了最明确的解释，虽然它们的终点，必须被系在相同位置上。该小组的结构暗示，较长的肽单独从沟中间突起。它就好似一条拉开的橡皮带，两个终点固定，而中间留下一个折曲。”

新工作也阐明了免疫学中的其他重要问题，当T细胞受体识别一个MHC连接的肽时，它的受体所识别到的是什么呢？不管一个肽是不是像一条拉开的橡皮带，其表面的某些部分，必将由沟中突起。推测起来，那是由T细胞上的受体所检出的肽的部分。因为尚未得出一个和MHC肽复合物拉触的结晶的T细胞受体分子，关于T细胞受体所识别到的复合物的确切部分是什么的问题，仍没有解决。将被受体识别的肽的暴露部分，必定是可变的；或者现存着因起受体注意的间接方式；大概是通过MHC分子自身形态的变化，这些变化是由隐藏或部分隐藏的结合肽的侧链诱导形成的。

在爱因斯坦研究所里的内桑森 · 萨凯蒂和他们的同事，在其工作中注意到了这个问题。他们的文章，刊印在《全国科学院学报》月刊上。他们确定的MHC分子的结构，和威尔逊的小组所得的结果相同。所不同的是，他们所注重的甚单一肽：其位置是在沟内。已知该肽的有关部分，对T细胞识别非常重要。在其早期的工作中，他们设法更替了肽中的每一种氨基酸，并发现，在8种氨基酸中有4种，对T细胞识别是重要的。在他们描述的结构中，那些氨基酸由沟中突起；内桑森说：“对于直接的接触，它们是可变的。”他说：“它们是很一般的，但可从中发现某些不同的东西。”它可能是业已埋藏在沟内，从其内部扭曲MHC分子的形状，其状就像是棒球手套，因袋内的球而发生变化。

但是“袋装球”的模式，不能说明情况的全部。由斯克利浦斯小组的结果指示，它是可以发挥作用。他们对结合进两种不同肽内同一MHC蛋白质的形状进行了比较，并发现了不同的结合肽，能改变蛋白质形状的最早证据。“那是很有意义的。”斯坦福大学里的戴维斯说：“它很可能是影响到了T细胞的识别。”

但是，它的准确作用是什么呢？仍是一个未决的问题。对于确定型I-MHC蛋白质结构的下一个研究目标是：解决结合进MHC蛋白质－肽复合物中的T细胞的结构问题，观察MHC“检举者”是如何将信息传递给它们的“同事”T细胞。

[Science，1992年8月14日]