“人们认为受体相当简单和迟钝，

但是它可能比你想象的更为灵敏。”

不难理解免疫学者们为什么把T细胞受体当作一个具有强烈吸引力的目标。因为受体（实际上是位于免疫T细胞外膜中，具有收集作用的几个蛋白质）能够识别和结合外来的抗原，有助于启动许多免疫反应，即机体需要竭力抵抗的病毒和其它病原体。更为重要的是它还负担着正常丁细胞发育中的关键任务。但昆研究者们深入探索T细胞受体如何运作之后，又发现它的生物化学行为，并不完全像他们所预料的那样。

长期以来，免疫学者们都把受体假定为T细胞的一种简单的开关揿钮：一旦和适当的抗原（蛋白质片段）充分结合，受体就会活化细胞的全部反应。不然，什么也不会发生。但是，有些研究者在最近的研究报告中指出受体并不按照上述这种方式反应，而是随着抗原确切的化学性质，产生从完全活化到完全抑制范围的细胞反应光谱。设在拉乔拉的苏台尔有限公司的亚历山德罗 · 塞特（Alessandro Sette），他的研究组也是搞这方面研究工作的。他说：“人们认为受体相当迟钝和简单。但是它可能比你想象的更为灵敏。”

T细胞受体的“智力”可能是以免疫记忆和“胸腺教育”等基础过程作为理论根据的，其中胸腺选出的T细胞能够识别外来抗原并和它进行反应，同时除掉那些可能侵袭机体自身的组织。更为重要的是，它还可能牵涉到防止器官移植的排异作用和治疗自身免疫疾病，如多种硬化症和风湿性关节炎。如果免疫细胞忘记了它们的胸腺课程，并错误地危害正常组织，很显然地这些疾病就会发生。

从发现T细胞受体后的12年以来，目前新的发现是对免疫细胞活性更多了解的发展结果。许多实验室的研究表明，T细胞自身并不能识别抗原。实际上，它们需要抗原-表现细胞（APC）这个合作者的帮助。APC能把蛋白质抗原打断成短片或者肽。单独的肽，通常含有8-14个氨基酸，呈现在APC上和主要的组织适合性复合物（MHC）基因编码的蛋白质结合在一起。T细胞受体识别和结合的配立体——就是一个结合了MHC蛋白质的肽。

大约在4年前，圣 · 路易华盛顿大学医校的布莱恩 · 伊瓦沃尔德（Brian Evavold）和保罗 · 艾伦（Paul Allen）的早期证据指出，丁细胞受体对其配位体起反应的行为，要比简单的灯开关更为精密，他们研究抗原肽化合物，在影响T细胞活化的时候如何变化。当他们以一个天冬氨酸残基替换出一个谷氨酸残基之后，发现肽只造成靶T细胞的部分活化反应，该细胞释出一种叫做“中间白血素-4”的免疫系统调控代谢物。但是它们并没有经过正常伴有活化的快速的细胞分裂。国家过敏症和传染病研究所（NIAID）的免疫学者罗纳德 · 杰曼（Ronald Germain）说：“在免疫学中，这是一项令人惊奇的结果。”关键在于它显示出随着肽的不同，这种反应不仅能够定量，还能够定性。”

在此之后，艾伦研究组又提出补充例证，变更的肽能够诱发部分丁细胞反应，例如刺激‘细胞-杀死活性’并不会释放出中间白血素-4这类调控代谢物，或者使细胞增殖。这些肽也许会在T细胞内诱发无变应性（anergy），使得它们对非变更亲本肽的刺激没有反应，这一发现提出了T细胞还有许多功能，包括关闭T细胞的信号发送。

实际上研究者们已经完成了这项工作。他们不用诱发部分反应，就制成了变更的T细胞配位体，使其阻断T细胞对正常肽的反应。杰曼说：“一个变更的T细胞配位体能够成为一种激动剂［即能全面地刺激T细胞受体］，或者成为一种拮抗物（antaganist），或者归入两者之间。”

T细胞受体怎样才能产生完全不同范围的反应，仍然不清楚，但是正在积累线索，举一例说明，免疫学者们知道受体有一个复杂的结构，除在APC上和肽-MHC复合物相互作用的两个蛋白质之外，还包含有几个蛋白质。这就使人联想到由于受体和其靶子的相互作用，依靠这些蛋白质中的少数几个，就能发生受体信号调控代谢作用。所以，艾伦研究组的成员乔安妮 · 斯隆-兰开斯特（Joanne Sloan-Lancster）提出了下面的问题，“如果受体仅仅是一个开关揿钮，为什么还会这么复杂？”

杰曼研究组根据新的工作结果，写出论文发表在1995年1月27日的《科学》上，还有一篇与此紧密相关的论文，由艾伦研究组发表在1994年12月2日的《细胞》上。两文的作者都企图对变更的配位体如何影响T细胞受体发出信号有更为清晰的见解。他们都在发生信号的途径中，找到了初步的结果。那就是刺激配位体和T细胞受体结合，在几个受体蛋白质上增加磷酸盐基团。用一种叫做蛋白质酪氨酸激酶的酶来完成磷酸化作用，对于把信号进一步传递到T细胞内部是至关重要的、

艾伦和杰曼两个研究组都试验了一种受体蛋白质，所谓的ζ链的磷酸化作用，并得到了相似的结果。他们发现变更的配位体会刺激ζ链磷酸化作用。但是所形成的磷酸化产物模式，和由抗原肽产生的不同。结果很明显，在细胞内部信号途径的下一步骤中，一种叫做“ZAP-70”的蛋白质酪氨酸激酶会制止细胞内的活性。斯隆-兰开斯特说：“我们相信T细胞受体具有各种信号途径顺流，而且它们能够依靠这些联合链的磷酸化作用有选择地加以接通。”接着她又说：“ZAP-70没有活化，这就支持了我们的假设。”

另外，杰曼和在NIAID的协作者乔奎因 · 马德雷纳斯（Joaquin Madrrenas），还有在国家儿童健康和人类发育研究所工作的拉里 · 隆梅尔桑斯研究组开同研究，发现了ZAP-70没有像正常情况那样，自身被磷酸化，这就使ZAP-70为什么没有被活化得到了解释。

目前，对丁细胞受体能够产生各种范围的反应，似乎是清楚了。但是，它们究竟怎样做到达到一点，还有一大堆需要解决的问题，研究者们尤其需要知道，如何结合一个变更的配位体，才能在信号途径步骤中，产生ζ链磷酸化作用和活化ZAP-70等等变化。目前的想法是配位体-结合的紧固性似乎是至关重要的。

免疫学者曾经发现，由于配位体-结合，使得T细胞受体在膜内成簇地聚在一起，他们认为这种成簇性是产生反应所必需的。但是，改变肽中的氨基酸会产生一种对原来T细胞受体不太适合的产物。西雅图华盛顿大学霍华德医学研究所的免疫学者迈克尔 · 贝文（Michael Beven）说：“十有八九是这些［变更的肽］降低了受体的亲和力其结果是变更的配位体结合的时间较短，只有很少的时间形成簇，或者会很快地破碎，因而导致完全没有反应。如栗有拮抗物存在，或者会有部分反应。

尽管有这么多未知数，免疫学者们仍然对这项工作对生物学和治疗学两者的影响感到兴趣。关于生物学方面，贝文说，对不同的肽产生各种丁细胞反应的能力“在T细胞发育中至关重要。”他和其它的免疫学者发现过T细胞通过胸腺保存了它们通道的能力。根据T细胞在胸腺细胞上和自体肽-MHC复合物的相互作用，使科学家们更加深了对它们的了解 :它们必须由自体肽MHC复合物相互作用，并加以刺激，才能存活。但是一旦它们的相互作用过强，就会死亡。这就有助于淘汰掉那些可能发动自体免疫疾病的危险细胞。如果危险细胞的相互作用微弱，则又会继续发育。贝文实验室最近的研究表明，有些T细胞的正选过程，对MHC复合物中肽的性质非常敏感，特别是在成熟细胞的研究工作中。虽然无人知道胸腺实际选择的肽是什么，正选过程中最好使用MHC复合物作为拮抗体，这个结果使人认为，它们能够保证不会产生强烈活化信号的T细胞受体类型。但是，关于肽如何影响正选，还有另外的观点。

关于治疗学方面，有迹象表明这项研究帮助免疫学者们了解到，有的时候病毒为什么能成功地对付免疫防御。1994年英国牛津大学的保罗 · 克莱纳曼（Paul Klenerman）和安德鲁 · 麦克迈克尔（Andrew Me Michael）以及他们的同事，发现从患者身上分离出来AIDS病毒的自然发生的肽变更体，对患者的T细胞的细胞-死死活性有拮抗作用。还有由意大利帕玛大学卡洛 · 费拉里（Carlo Ferrari）领导的研究组，用分离的乙型肝炎病毒，也得到相同的结果。

在这种情况下，尽管拮抗作用对患者可能有害，但是有初步的证据表明，拮抗肽也可以帮助自体免疫患者。例如，用一种叫做蛋白脂蛋白（PLP），接种到鼠脑中，可以诱发和人类情况相同的多种硬化症。而由霍华德大学维杰伊 · 库克鲁（Vijay Kuchroo）领导的研究组和苏台尔有限公司的塞特研究组共同协作，合成了一种PLP肽的变更型，如果将其在用PLP处理之前，接种到鼠的体内，就能够保护鼠抵抗PLP的作用。所以，库克鲁说：“如果你用变更肽进行预先免疫，动物就不会生病。”那么，设计防止移植器官排异性的更好办法，也就可以使用相同的策略。

但是，在这些早期研究结果有希望之时，临床的成功还远在将来——如果真会来临的话。在此期间，免疫学者们探索T细胞受体那些使人着迷的神秘性的时候，一定会有大量的工作使他们忙碌不停。

[Science，1995年1月27日］