毫无疑问，痴呆是老年人中最严重的精神失调，人口分析提出到2000年老年性痴呆将成为西方国家面临的最严重的社会医疗问题，在日本患老年性痴呆的病人在65岁以上的老年人中约占5%，在80岁以上者约占15%。这个问题还会加剧，因为到本世纪末65岁以上老年人将占人口的20%多——在英格兰和威尔士将有约一千万老年人（据预测，到本世纪末，我国60岁以上的老年人口将从目前的八千七百万增加到一亿三千万，占全国总人口的10.71%，译者附注）。

痴呆病（也叫Alzheimer氏病，简称AD）最认识到是指外表健康人的记忆短期突然丧失。在这个时期患者缺少空间概念，记忆往往受损，并且往往和时空方面的定向性障碍相联系。发现患者不定在什么时候什么地方精神恍惚，神志不清，他们可以看见、听见并且有感觉，通常语言正常还保留着老早以前的记忆。然而，痴呆这种病是在不知不觉中发展着。以后将会出现记忆全面衰退，语言表达不清，患者甚至不能鉴别普通物体，而且他们往往不知道与这些普通物体相关的东西。例如，沏一杯茶这样轻而易举的事情对他们来说也是艰难而危险的，因为这涉及到以适当次序来完成这件工作的一系列技巧，患者的判断能力、抽象思维和计算能力也迅速衰退，精神状态明显失调。在本病后期患者和真实世界失去所有联系——他们的感觉和思维完全衰退，最终变得失禁而卧床不起。

诊断

大脑的化学在AD患者中受到破坏。脑细胞被神经原突触隔开。我们现在知道化学信使在横跨神经原突触的信息转递中起极其重要的作用。据了解有50多种不同化学信使有助于大脑的化学沟通。这些信使是在一类特殊的神经细胞中制造的并且释放至特定的脑区。实验研究已表明它们在由大脑皮层执行的某些过程中起重要作用，这些过程包括感觉、知觉、学习和记忆等 。

已发现AD患者显著损失含有化学信使的神经细胞，最明显的损失看来是大脑皮层中乙酰胆碱（ACh）含量铰降低至其正常含量的30%。所涉及到的含ACh的神经原位于大脑的基底核并把胆碱能输入整个大脑皮层。大脑皮层中含有许许多多其他神经递质，AD患者就缺失其中一些神经递质 · 在某些患者中去甲肾上腺素、神经肽——生长激素抑制素、血清素以及显示兴奋的氨基酸受体的水平降低较为严重（见表1）。然而AD并不牵涉到所有化学信使的任意丧失。就像许多神经肽的浓度变化一样，在AD患者中抑制性神经递质GABA在整个大脑皮层中都以高浓度存在且基本维持原样。

罗塞（Rosser）比较了79岁前后两组垂死的AD患者的神经化学缺陷。前一组一般来说患老痴呆（presenile dementia），本病期突发且迅速发展。较年轻的那一组患者表现出较严重的神经原损失、神经病理特征及神经化学缺陷（见表2）。然而，是否这两种异常形式代表了不同的疾病，或者这仅仅是一个连续统一体，还不太清楚，但是业已弄清了药物疗法中二者的牵联。晚发性痴呆病也许比猖獗的发性痴呆病更易于药物治疗。

重要的是解决诊断问题。因为在上了年纪的人中发生痴呆病可以有许多其他原因。大脑皮层遭受过几次短时间休克的患者也会呈现出类似的临床症状。而在老年人中常见的抑郁症也很难与期AD区别开。此外，与药物处理或神经系统外的器质性病变有关的急性昏迷状态，也可能带来诊断上的问题。死后，这些患者的大脑不会表现出与痴呆有关的特征性变化。然而、活着的时候医生们在做出患有AD的结论之前，必须排除对于AD的所有可能的生理方面的解释。

大脑皮层

用现代解剖示踪法现在可以确定与感觉、运动和把诸事件相互联系起来的能力以及对这些事件做出的反应有关的大脑神经原回路。感觉信息投射到大脑皮层然后由通过分级组织的区域加工、呈现出视觉、听觉及触觉，在这些区域间的相互联系（在前皮层和颞皮层的邻近区域显得更为复杂），据了解对我们的很多能力诸如接受、区别、认识并记忆我们周围的物体、人和事，以及计划采取行动的能力都是必要的。大脑皮层是由从功能上以小垂直柱状排列的六层神经原组成的，这些小垂直柱可以从大脑的表面流入下面的白质中，在柱状神经原内发生垂直整合，而在功能上相关的大脑皮层区域发生水平整合作用。在大脑皮层的第二和第三层神经原对不同区域间的沟通尤其重要。因此，在痴呆型大脑中较为显著的是神经原纤维节和神经斑在第二、第三层神经原中表现出最高浓度，它们在这两层神经原中的出现可能导致皮层整合作用的最大破坏。

在大脑皮层的这两层细胞中也丧失了ACh和其他化学信使。然而重要的是精确研究在患痴呆病期间神经递质是怎样缺失的，以及神经病理特征是如何出现的。脑皮层整合的广泛破坏预期会更严重损伤接受、学习相记忆能力。因此，我们需要药物治疗以增加神经递质的功能，由此而改善逐渐丧失神经原和化学信使的大脑皮层区域内神经整合作用。

战略

最近付出的努力是寻找增加大脑皮层胆碱能功能的替代药物。这种探索性研究业已在帕金森（Parkinson）氏病（简称PD）取得成功。PD是以从控制运动的脑结构（基底神经节）中丧失了化学信使多巴胺（一种儿茶酚胺）为特征的一种病。多巴胺的缺失留给患者的是永久缺失。当用L - 多巴（多巴胺的前体）处理增加大脑多巴胺的可用性时，患者的状况会改善很多。

然而，这项工作并非像乍看起来的那样简单。有关控制神经突触处化学信使可用性的机理的认识，建议对增加中枢胆碱能活性应进行许多不同的药理探索。

1. 照使用L - 多巴来推论，胆碱能前体水平可能会得以提高。然而，乙酰辅酶A的可用性，而不是胆碱前体的可用性似乎是乙酰胆碱合成中的主要限速因子。在PD患者的大脑中，尽管多巴胺神经原业已退化，但其他儿茶酚胺神经原能够从可以利用的前体合成多巴胺。在胆碱能体系中看来的确并不具有等价的阻塞合成能力，所以胆碱能前体不易穿过脑血障碍。因此，毫不奇怪，用胆碱（ACh的主要前体）和卵磷脂（胆碱的主要合成来源）进行的临床试验是令人失望的。

2. 在神经突触中ACh是由酶促降解的，即通过乙酰胆碱酯酶降解。因此该酶的抑制剂应当能增加神经突触的可用性。用毒扁豆碱和tacrine（THA）进行临床试验业已取得了一些肯定的结果。但是这些化合物是有毒的，而且其有益的作用也是飘忽不定的。

3. 和其他单胺系统有类似之处，胆碱能神经原也有末梢自动受体调节前突触释放乙酰胆碱。自动受体的这种调节作用可以为增加神经递质的可用性提供一种精巧的方法。

4. 增加活性乙酰胆碱的功能最显而易见的方法是使用兴奋制（模拟内源化学信使作用的化学药品）直接作用，或对胆碱能感受体起作用的调节剂，这并不依赖于前突触神经原的整合或神经递质的突触之可用性。

胆碱能兴奋剂（拟乙酰胆碱药）

胆碱能受体兴奋剂的使用是一项很具吸引力的研究，同时也提出了几个迄今还尚未解决的问题。同许多其他化学信使一样，乙酰胆碱在大脑的不同区域或人体的不同部分用到许多不同的受体。业已鉴定了两类蕈毒受体，M₁和M₂。M₂受体对心脏、消化道和大脑控制血压的几个区域是重要的。而M₁受体据认为对和个人思考能力它关的大脑区是重要的。

然而，增加M₁和M₂受体活性的药物，预期会有助于我们所不希望出现的副作用，尤其是对心脏和血压产生的副作用。如果能找到一种合适的药物，就可以利用外周选择性颉颃物来控制不希望出现的副作用而保留我们所愿望的对大脑的作用。一种更好的探索将是寻找对M₁的选择性受体的兴奋剂。

蕈毒受体现在已在分子水平上给以表征，而且依照M₁和M₂的选择性来考虑这个问题显然低估了蕈毒受体的药理上的复杂性。业已鉴定了至少四种功能性蕈毒受体基因，有几个基因在大脑中几个隔开的位置优先表达由进化上相关基因编码的蕈毒受体家族。发展对于在不同组织和不同脑区中这些不同受体的胆碱能兴奋剂及颉颃剂的可能性开创了胆碱能药物学的新纪元。

到目前为止类乙酰胆碱功能的药物化合物研究包括（1）槟榔碱，（2）Oxotremorine，（3）毛果芸香碱，（在）北参考，（5）通过慢性心室内注入服用RS-86——一种较弱的胆碱能兴奋剂。然而，它们都受下述之一种或多种限制：

· 极短半寿期。

· 对中枢神经系统（CNS）缺乏专一性或对脑血障碍穿透作用较差。

· 各种各样副作用的高发生率。

· 极狭窄的治疗窗口。

应用（6）毒扁豆碱（乙酰胆碱酯酶的一种抑制剂，它从根本上增加胆碱能受体的功效）亚已获得了更令人鼓舞的结果尽管毒扁豆碱的半寿期较短，但它在对动物和人的记忆的药物实验模拟中和对痴呆患者所做的有限试验中都给出肯定的结果。据最新报道，ACh酯酶的另一个抑制剂——1，2，3，4四氢 – 9 - 吖啶胺（THA）（7），对AD具有有益的影响。但是由于THA对肝的毒性而停止了在美国许多中心的试验。

有人已经对胆碱能与AD的研究表露出怀疑。已弄清楚在表现出最严重丧失胆碱能的大脑皮层区域内缺失其他神经递质系统、因为脑干的去甲肾上腺素（NA）和血清紧张素（5-HT）神经原也为大脑皮层提供扩散解剖输入，据认为它们具有能使大脑皮层整合起作用的功能。的确，在用动物进行的实验研究中，这些神经递质的缺失也会导致注意力、区别能力和记忆等方面的紊乱。因此，这些化学信使的缺陷可能有助于AD的精神病学形象，因此促进NA或5-HT的功能可能是有益的治疗措施。

的确，使用对几个化学信使系统或神经原功能的其他方面具有非专一性作用的药物也许有一定价值。Hydergine和piracetam*是两个例子。在欧洲已用来治疗痴呆病。这些药物通常称为智力营养剂一一能改善某些患者的一般健康状况，但它们并不能改善患者的思维能力。就这种情形而言，显然尚未弄清最近上市的几种药物的神经药物学机理。

神经原替代理论

一项替换性研究是取代具有制造并释放神经递质能力的整个神经原。这在几年以前听起来还是空中楼阁。然而，在动物模拟中业已表明，在成体中多巴胺代谢途径的损伤可以由直接把胎儿多巴胺神经细胞移植到已经失去其多巴胺输入的脑区来使之逆转。存活的胎儿神经原（同受体脑有联系）使被破坏的运动神经的行为得到补偿，对有限数目的几个PD患者业已尝试进行从患者自身的肾上腺获得的分泌多巴胺细胞的脑移植，虽然要了解这一工作是否会取得成功还为时尚早，对痴呆患者也正在考虑进行类似的探索。在动物研究中用前脑胆碱能病灶诱导的记忆障碍，已经通过把胎儿ACh神经原移植到大脑的海马区或皮层而逆转。未来的研究可能要确定是否有可能使用移植的胎儿神经原而不是使用药物来使大脑皮层中的ACh补足至功能水平。

最新进展

最近有一系列重要论文集中注意力于痴呆的神经病理学和分子遗传学。β - 淀粉状蛋白业已鉴定为AD形成神经斑及脑血管沉积物的细胞内沉积的重要组分。负责产生β - 淀粉状蛋白的基因也已分离到，并且发现位于第21条染色体上。在痴呆家庭中业已发现赋予AD易感性的基因从图谱上说不仅是第21条染色体，而且是该染色体所携带的淀粉状蛋白基因的一个区域。有趣的是，患有唐氏综合症（DS）的人活过中年以后常常会发展为类似于AD的痴呆病，而且，神经病理学检查表明他们表现出具有淀粉状蛋白成分的神经斑的密度很高，在唐氏综合症中发现第21条染色体多出一套拷贝，暗示过渡生产淀粉状蛋白可能是一个原因言外之意在痴呆病中第21条染色体的异常（不论在淀粉状蛋白位置或邻近的某些调节位点的异常）会导致淀粉状蛋白的生产失控和沉积。因此，对痴呆家庭而言可以用某个基因的缺失来解释本病。

一旦克隆了淀粉状蛋白的基因，这一假说就得到了验证。这一技术涉及到寻找沿着某个特定染色体传衍数代的某个基因之变异体。已经找到了淀粉状蛋白基因的这类变异体，如果存在那种联系的话，那么在一个给定家庭中患有AD的人都应享有同一个淀粉状蛋白基因的变异体。三个研究小组在对若干痴呆家庭进行研究之后发现那些患有AD的人并未分享共同的淀粉状蛋白等位基因，所以，虽然导致痴呆的这种缺失是在第21条染色体上，但显然这并非对淀粉状蛋白基因的主要的机能障碍。

正在冒出的问题是AD可能是包含了不同疾病的“大杂烩”。很可能早发性痴呆是一种遗传病，而晚发性痴呆则是与正常衰老过程有关的一种多因子状况 。另一个兴趣盎然的主题虑及大脑中负责维持神经原的生长因子的作用。神经生长因子（NGF）早在许多年前就已鉴定为负责外周神经系统发育的必要条件，它控制着诸腺体和平滑肌。现在发现NGF在大脑含有胆碱能神经原的区域浓度很高。令人惊奇的是，胆碱能代谢途径的损伤导致释放生长因子，暗示NGF在维持这些神经原及其生产能力方面起重要作用。痴呆病可能涉及到与衰老有关的这些生长因子的某种缺失（在某些易感型个体的青少年期达到了某一临界值）吗？这意味着AD是延长寿命一种必然特征。将来也许会证明生长因子可以作为延缓中枢神经系统（CNS）和与年龄有关的衰退性疾病的重要工具。

于是我们可以设想导致AD的一个级联事件：

· 在大脑皮层某些靶神经原的遗传决定的异常性带有某种伴随物，以及胆碱能神经原的显著的易感性，也许同其依赖于内源性生长因子有关。

· 衰老本身也显然会导致在大多数人在其生物学上的生活期限内尚不足以产生严重失调的选择性衰退过程。例如，在上了年纪的人和动物的大脑中观察到的神经斑的形成。基底神经节的多巴胺神经原随着年龄增大而逐渐丧失，但只是在带有其他易感性因子的个体中这种丧失才的确达到了同PD临床症状相关的水平。

· 流感病毒显然是引起PD的一个记录在案的因子，而有关环境毒素方面的研究现在刚刚开始。因为N甲基 - 4苯基1，2，3，6——四氢吡啶（MPTP）——加里福尼亚吸毒成瘾者们所吸的海洛因的污染物，实际上导致PD的突发，在AD情形或许也如此。

· 在神经斑的淀粉状蛋白核心中高含量的氨已引起猜想在AD病因学中氨的毒性：也许有许多内源及外源性易感受因子。我们几乎可以肯定要探讨在老年性痴呆这一大方向下的许多病态。

今后几年内，在我们对基因、易感性因子和痴呆的衰退机理之间的关系的理解方面将要取得重大突破。与此同时，替代大脑中的化学信使仍将提供有望取得成功的一种合乎理性的探索。

[Chemistry in Britain，1988年4月］

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* 尚未见到正式译名，译注。