2010年度上海科技启明星入选者颁证仪式日前举行，在启明星（跟踪）的名单里排在第一位的是复旦大学的吴晓晖教授(见图)，这是一位我早有所闻、内心钦佩但一直没能谋面的青年学者，终于在几天前借着启明星采访的名头有机会和吴晓晖见面叙谈。我所见到的晓晖是一个相当帅气、足够沉稳（沉稳中似带有一丝忧郁）的年轻人，今年38岁的他已经拥有了许多人求之而不得的东西：33岁时作为作者之一在国际生命科学领域最权威的《细胞》杂志上发表封面文章；34岁时受聘国家973首席科学家（时上海最年轻的首席科学家）；两年前，36岁的他获聘复旦大学特聘教授。然而，以我的观察，以上职衔、经历还不能准确刻画吴晓晖的状态，在我看来他是真正找到科学研究兴趣，并能从中发现快乐的职业科学家。当今的中国，教授很多，学者亦不少，但真正能享受科学的职业科学家不多，吴晓晖应该是其中一个。晓晖何以能达致这一境界？本文试图依据和吴晓晖的交谈和网上的相关材料对此有所探讨。

 

　　晓晖的家庭背景和求学经历其实在上海还是比较常见的。一份网上可以查到的材料这样称：1972年，吴晓晖出生于上海的一个知识分子家庭。受父母影响，他从小对科学有广泛的兴趣，小学和中学时曾先后参加过多个课外兴趣小组，有关生物的小论文还获得过区级奖励。这里需要提一下的是，晓晖的父亲是一位从事脑科学研究的学者、中科院学部委员。父子同为生命科学研究者（然具体的领域差别很大），晓晖是否会从家父那里受益很多？访问中对我提出的这一问题，晓晖说其实他和父亲之间在学术上的交往远不像人们想象的那么多，他父亲这一代做这方面研究的学者主要是从电生理的角度探究大脑，而吴晓晖这一代人接受的多为分子生物学的训练，两者交集的点不太多。加上晓晖走上专业道路时，其父是执掌一方学术机构的负责人，或许是为了不要给人造成任何利用家父学术权利的感觉，晓晖行事甚至有点刻意避嫌。但是客观而言，晓晖的成长，他的价值观、气质等无疑是受到家庭，特别是从事生命科学研究的父亲的影响的。已经结婚的晓晖是和父母住在一起的，尽管他们在家里几乎不谈专业上的东西，但是父母一个问候、一两句看似不经意的交谈其实都会影响子女。

 

　　1990年，吴晓晖由复旦附中考入复旦大学遗传学和遗传工程系本科。当时复旦大学所有新入学本科生都要先到军队院校进行一年军政训练。晓晖和其他理科生一起进入大连陆军学院受训。训练的主要内容是政治学习和军事训练，同时包括部分文化课的学习。和许多抓紧时间学外语的同学不同，晓晖在课余阅读的主要是遗传学等生物类书籍和许多军事历史著作。一年的军政训练对晓晖的锻炼是多方面的，对他日后的发展有不少正面的影响。

 

　　在复旦求学期间，他学习努力，成绩突出，多次获得奖学金。为取得生物学研究实践经验，他和几个同学一起在全年级较早进入实验室实习，师从遗传学研究所柴建华教授参与人类基因组研究。当时，基因组测序技术还不发达，为完成人类基因组测序的目标，研究人员正着手将染色体逐级分解为相互位置明确，可以测序的小片段。晓晖参与了这一工作，协助实验室对人X染色体短臂部分区域进行了分解片段的排序。他在一年多里进行了大量分子生物学实验，显示了较强的动手能力，也进一步激发了对生物学研究的兴趣。1994年，由于学业优异，晓晖获准提前一年攻读本校研究生。两年半后他又获准提前转入博士生培养计划学习。在此期间，他利用人类遗传学方法对糖尿病易感基因进行了探索。由于实验条件限制等原因，这一研究进展得并不顺利，这也让他对科学研究的困难和挑战有了切身体会。

 

　　1997年，经导师李昌本教授和赵寿元教授推荐，吴晓晖作为交换学生前往耶鲁大学遗传学系许田实验室学习。许田是著名的华人学者，其实验室主要利用果蝇和小鼠等模型进行方法学和发育疾病机理研究。在耶鲁大学学习的三年间，晓晖接受了果蝇遗传学研究的系统训练，围绕神经发育和神经退行性疾病的机理开展研究，与他人合作在《科学》等著名杂志上发表了有关成果，也尝试发展小鼠基因诱变新方法。这一经历为他今后利用模式生物开展发育遗传学和疾病机理研究奠定了扎实的基础，也揭开了他和许田合作共事的序幕。

 

　　2000年，吴晓晖按期回国完成博士论文答辩，并于次年1月取得了复旦大学理学博士学位。在确定下一步选择时，一个新的机遇来临。当时耶鲁大学的许田和科罗拉多大学的韩珉以及杜克大学的庄原三位著名的旅美教授有意在国内做点事，他们想在复旦建立新的研究机构，这样就有了复旦大学发育生物学研究所。研究所2001年夏天开始筹建，晓晖从一开始就参与了研究所的整个创建过程，从实验室图纸设计和总体装修改造开始，到选购仪器设备，制定实验室规章制度等，由于复旦校方的大力支持和筹建者的努力，该研究所2002年3月即开张。许田他们的立意是希望这个研究所能开创一点新的工作，而不是把自己在国外实验室的工作简单地延伸到国内来。

 

　　研究所建立之初，人类等哺乳动物基因组测序已近完成。这些研究初步确定了人类和哺乳动物基因的数量和种类，但大多数基因的功能并不明确。对这些基因的功能研究不仅能增进对人类自身的了解，而且能够为众多疾病的诊断和治疗提供帮助，围绕基因组的功能研究成为当时并持续至今的国际生物医学领域竞争焦点。作为主要的哺乳类模式生物，小鼠和人的基因序列非常相似，解剖结构和生理活动基本相同，许多研究结论可以直接用于人自身，是研究人类基因功能最重要的模型之一。为此，吴晓晖决定将自己的工作重点转向小鼠基因功能研究。

 

　　2003年，在庄原教授帮助下，晓晖前往美国杜克大学转基因中心学习转基因和基因剔除等传统小鼠基因功能研究方法。在那里的三个月间，他把几乎所有的休息日都用在了显微注射和小鼠手术中，掌握了转基因和基因剔除核心技术，并培育了多个转基因小鼠品系。回国后，他训练了多名研究生和技术员，主持建立了研究所小鼠实验设施和转基因及基因剔除技术平台，培育转基因和基因剔除小鼠逾千例。这一方面使研究所利用小鼠系统研究基因功能成为可能，另一方面也为他进行小鼠遗传分析方法创新提供了必要的基础。

 

　　晓晖告诉我，当时他们“想了很多不同的方案，其中一种是做小鼠的遗传学新方法。小鼠是非常好的模式动物，与人很相似。但小鼠在当时我们做果蝇的人看来，其基因功能研究方法还比较单一。了解基因功能的基本方法之一是把正常基因破坏以后观察结果。为达到这个目的，小鼠里普遍使用的方法是基因敲除，通过在小鼠的胚胎干细胞里改变一个基因，让这些胚胎干细胞发育成一个基因突变小鼠，看发生哪些变化。但这个实验周期很长，敲除一个基因往往要一年，而且费用也比较贵。我们想如果要大规模研究基因功能，这个策略不太实用。”

 

　　此时，吴晓晖所做的事是和很多在前沿领域实验室里的研究者相似的，思路和手段是接近的，当时小鼠和人的基因已经测完，知道有2.5万到3万个基因，而用基因剔除方法只研究了几千个基因的功能。如果沿用这一策略继续做下去，虽然也能发一些不错的文章，但考虑到国际同行的积累和条件优势，成为世界领先的可能性较小。作为一个新建单位，为在激烈的基因功能研究竞争中占有一席之地，吴晓晖和许田等决定进行源头创新，在研究方法上求得突破。

 

　　作为果蝇研究人员，他们熟知果蝇的基因功能研究手段。为此，他们借鉴果蝇的经验进行尝试，希望最终能够像研究果蝇那样研究小鼠，首先是进行小鼠插入诱变方法研究。

 

　　晓晖告诉我，插入诱变是一种高效的基因功能研究手段。它利用在基因组中插入已知序列的DNA片段破坏基因，借此能迅速确定引起动物异常的基因变化，从而推断相应基因的功能。小鼠研究几十年来始终未能发展出高效的插入诱变系统，吴晓晖等最初的多次尝试也均告失败。

 

　　失败说明需要另辟路径，于是他们调整方向，又回到昆虫里看看能否找到灵感。他们的目光投向了一种名为PB的转座子。转座子不是新东西，美国遗传学家芭芭拉·麦克琳托克早在上世纪40年代就发现了。所谓转座子是一小段DNA，可以在基因组里跳来跳去，科学家利用它们插入基因导致突变以了解基因功能，也利用它们培育转基因生物。最先在玉米中发现转座子后，人们一直在想在哺乳动物里也能找到有活性的转座子。但是，虽然哺乳动物约40%的基因组由类似转座子的序列组成，但在进化中这些转座子都失活了。PB是一种来自飞蛾的转座子，但其生物活性独特，能在多种昆虫中作用。晓晖他们对PB进行了改造，发现它能在哺乳动物里高效运转，这意味着他们终于获得了一种特效实验工具。

 

　　一份材料这样描述当时他们的发现场景及其价值：“晓晖和研究生丁昇等迫不及待地找到了在外参加学术活动的许田，三人在旅馆里花了一个晚上拟定了体内实验方案。在继续用PB携带红色荧光蛋白基因转化小鼠后，吴晓晖和丁昇兴奋地看到了一些浑身红色的个体。后续实验证明，PB不仅能用于哺乳动物插入诱变，而且能用于哺乳动物转基因。这些工作首创了一个高效实用的哺乳动物转座子系统，为大规模哺乳动物基因功能和疾病模型研发提供了新方法，也为人类疾病的基因治疗提供了新途径，并可用于改良经济动物。”

 

　　访问中，晓晖告诉我，运用这一系统，就不需要再用胚胎干细胞了，直接可以通过交配小鼠产生各种新的突变，不仅缩短了实验周期，费用也显著降低。

 

　　该成果于2005年8月被国际一流生命科学杂志《细胞》作为封面论文发表，这是中国改革开放后中国科学家的成果首次登上该杂志封面。复旦大学已为相关技术申请了国际专利。《细胞》杂志审稿人评价它“是里程碑式的发现，将可能在世界范围内改变小鼠遗传学研究，并有用于人类基因治疗的前景”。论文发表后引起了国际生物医学界的广泛关注和高度评价。《科学》等杂志进行了大幅报道。由于其重要的社会经济价值，《纽约时报》、《福布斯》杂志、德国《商报》等媒体也纷纷作了重点报道。该成果被中国科学院评为十项“2005年中国科学家具有代表性的部分工作”之一。目前，国内外已有100多个研究单位采用该研究方法，其中不乏如开创小鼠基因剔除技术的诺贝尔奖得主Capecchi实验室等著名团队。

 

　　复旦大学发育生物学研究所因此获得了科技部、国家自然科学基金和上海市的支持，利用该方法大规模诱变小鼠基因。晓晖告诉我说：“我们已培育了5000多种基因突变小鼠，建立了目前世界上规模最大的突变小鼠库。这5000多个基因突变小鼠里包括已知人类疾病基因相应突变体280种，候选基因相应突变体447种，还有大量药靶和重要信号转导途径相关基因。这些突变体不仅可以发展疾病动物模型，还可以用来发展疾病预防、诊断和治疗方法。”同一时期，欧美也投巨资启动了利用小鼠系统研究哺乳类基因功能的计划。晓晖说：“由于采用了创新方法，我们用国外1/5的投资获得了6倍于他们的小鼠基因突变体，我们在4年中培育的突变体种类相当于国外同行在过去20年里所做的”。研究所已在网上公开发布这些突变体，并向国内外各研究机构突变小鼠和试剂300余例。吴晓晖也因此获得了全国高校十大科技进展、上海市自然科学一等奖、上海市青年科技启明星及其后的跟踪计划、上海市科教党委系统青年科技创新人才、上海青年科技英才等多项荣誉。

 

　　我此次访问吴晓晖距那篇《细胞》里程碑式论文发表已逾5年，在我要求下，晓晖追溯了这件事的经过。在讲到这一发现的意义时，我仍能感受到淡定的他依然有着难以抑制的成就感。这是一个享受科学的人的本色流露。

 

　　近年来，晓晖他们在大规模培育研究小鼠基因突变体的同时，还发现PB系统可用于大鼠及两栖类、鸡、猪、狗、猴等多种脊椎动物细胞，显示了该系统用于经济动物改良等方面的可能性。晓晖说，他们正和有关单位合作开发这些小鼠，看看能不能在新的疾病模型的研发以及药物开发方面有所作为。他们已经发现了如自身免疫异常、神经退行性病变、骨骼和皮肤发育异常，肥胖、糖尿病、脂肪肝、肾积水的小鼠都可能用来研究相应的人类疾病。例如，他们正在和五官科医院合作，试图用视网膜病变的小鼠研究疾病机理和相应治疗方案。“能做这些事的关键是我们有这种方法”，晓晖的这句话给我留下很深印象。

 

　　由于我和吴晓晖交流的时间太短，无法从更多的侧面来了解我的采访对象，这里我引一段一位从2008年10月进入复旦大学发育生物研究所实习的学生对吴先生的评价：吴老师对学生的学术兴趣给予充分的空间，能够给学生许多建设性意见。他的科学态度严谨求实，在每周一次的实验室组会上能够犀利地指出学生们研究中的各种问题。平日吴老师对于科学研究倾注了大量的时间和精力，他扎实苦干的精神给我们树立了良好的榜样。另外，吴老师风趣幽默与学生们打成一片，又擅长在笑话中启发他人。

 

　　我想我和许多读者一样对吴晓晖教授和他所在的由许田、韩珉、庄原三位所长领导的复旦大学发育生物学研究所寄予厚望，因为这里有吴晓晖这样的热爱科学、享受科学的科学家。